Neues Modell verbessert die Erkennung des Li-Fraumeni-Syndrom-Risikos

In einer prospektiven Validierungsstudie haben Forscher am MD Anderson Cancer Center der University of Texas gezeigt, dass ein neues mathematisches Modell namens LFSPRO die Entscheidungsfindung von genetischen Beratern wirksam unterstützt und Personen mit einem höheren Risiko für das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) genauer vorhersagt, eine Erbkrankheit, die ein höheres Risiko für die Entwicklung mehrerer Krebsarten birgt.

LFSPRO lieferte Risikobewertungen, die die aktuellen Kriterien für Gentests deutlich übertrafen, und lieferte wertvolle Erkenntnisse und quantifizierbare Daten für genetische Berater, die besser mit ihrem klinischen Urteil übereinstimmten.

Die Studie, veröffentlicht in Das American Journal of Human Geneticswurde von Wenyi Wang, Ph.D., Professorin für Bioinformatik und Computational Biology, und Banu Arun, MD, Professorin für Brustmedizinische Onkologie, geleitet.

Die meisten Risikovorhersagemodelle werden nur in forschungsbasierten Kohorten validiert, aber unsere Studie zeigt die Leistung von LFSPRO in einer realen genetischen Beratungsumgebung, in der innerhalb von 30 Minuten nur begrenzte Informationen zur Familiengeschichte bereitgestellt werden und die meisten Beratenen negativ getestet werden. Unser Modell zeigte eine wesentlich höhere Genauigkeit als aktuelle klinische Leitlinien und stimmte stark mit dem Urteil genetischer Berater überein.“

Wenyi Wang, Ph.D., Professorin für Bioinformatik und Computational Biology, MD Anderson Cancer Center der University of Texas

Was ist das Li-Fraumeni-Syndrom und wie wird es derzeit erkannt?

LFS ist eine seltene erbliche Veranlagung für Krebs, die hauptsächlich durch Mutationen in der Krebserkrankung verursacht wird TP53 Tumorsuppressorgen. Personen mit LFS tragen ein viel höheres Risiko, an mehreren Krebsarten im Frühstadium zu erkranken – darunter Sarkome, Brustkrebs, Hirntumoren und Leukämien – sowie an sekundären Krebsarten, was die Notwendigkeit unterstreicht, Patienten mit LFS so früh wie möglich genau zu identifizieren.

Aktuelle Richtlinien für Gentests, die vom National Comprehensive Cancer Network (NCCN) unterstützt werden und als Chompret-Kriterien bekannt sind, beruhen darauf, dass Personen bestimmte Ja- oder Nein-Kriterien erfüllen, um zu bestimmen, wer erhalten soll TP53 Gentests. Diese Richtlinien können jedoch Personen übersehen, die möglicherweise eine atypische oder begrenzte Familiengeschichte haben. Auch bei den meisten überwiesenen Personen ist der Test negativ TP53 Mutationen, was bedeutet, dass dieser Prozess oft unnötige Sorgen mit sich bringt.

Wie hilft dieses neue Modell genetischen Beratern bei der Entscheidung, wer getestet werden sollte?

LFSPRO ist ein umfassendes statistisches Modell, das die vollständige Familiengeschichte verwendet, um die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung zu berechnen TP53 Mutation und prognostizieren Sie das spätere Risiko, LFS-bedingte Krebserkrankungen zu entwickeln. Das Modell wurde zuvor entwickelt, um genetischen Beratern dabei zu helfen, gefährdete Personen genauer zu bestimmen.

Das Ziel von LFSPRO besteht darin, eine quantitativere Risikoschätzung bereitzustellen, um die Lücke für Personen zu schließen, die von Tests profitieren würden, aber die etablierten Chompret-Kriterien nicht erfüllen würden. Obwohl LFSPRO in der Forschung und in retrospektiven Kohorten eine gute Leistung erbrachte, wurde es von genetischen Beratern nie für eine zukünftige Verwendung bei der klinischen Entscheidungsfindung evaluiert.

Die Forscher luden vier genetische Berater ein, LFSPRO voraussichtlich in ihren standardmäßigen genetischen Beratungssitzungen mit 178 Personen einzusetzen, die ebenfalls Keimbahntherapie erhielten TP53 Testen.

Wie hat LFSPRO die klinische Genauigkeit und das personalisierte Risiko verbessert?

LFSPRO zeigte eine starke Vorhersageleistung für Einzelpersonen TP53 Schätzungen der Mutationswahrscheinlichkeit und übertrafen die aktuellen Chompret-Kriterien in jeder Metrik, einschließlich Sensitivität, Spezifität sowie positiven und negativen Vorhersagewerten, deutlich. Dies führte dazu, dass weniger Fälle übersehen wurden und weniger Fälle zu unnötigen Tests weitergeleitet wurden.

Neben der diagnostischen Genauigkeit stimmte LFSPRO auch gut mit der klinischen Beurteilung genetischer Berater überein, wobei die meisten Berater berichteten, dass sie die Ergebnisse von LFSPRO gerne mit ihren Patienten und ihren Familien teilen würden. Sie hielten es für eine hilfreiche, zahlenbasierte Zweitmeinung, die ihr Selbstvertrauen und ihre klinische Entscheidungsfindung bei der Bestimmung von Patienten verbessern könnte, die wahrscheinlich von Gentests profitieren würden, insbesondere wenn diese Patienten aufgrund atypischer oder begrenzter Familiengeschichten nicht die aktuellen Kriterien erfüllten.

Die genaue Identifizierung von Personen mit LFS hat erhebliche klinische Auswirkungen auf die Früherkennung und Prävention lebensbedrohlicher Krebsarten. Mit der Ausweitung klinischer Keimbahntests in kommunalen Einrichtungen sollte der Zugriff auf ein benutzerfreundliches Tool, das von genetischen Beratern und anderen Gesundheitsdienstleistern problemlos genutzt werden kann, die Identifizierung gefährdeter Personen verbessern und die rechtzeitige Umsetzung geeigneter Überwachungs- und Präventionsstrategien erleichtern, erklärten die Forscher.

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