Cambridge-Wissenschaftler lösen das Rätsel des Gehirns hinter beliebten Adipositas-Medikamenten

Forschung über Gewichtsreduktion durch Gehirnstimulation

Wissenschaftler in Cambridge haben das Geheimnis gelüftet, warum sowohl die Stimulierung als auch die Blockierung eines bestimmten „Schalters“ im Gehirn Menschen beim Abnehmen helfen kann – Erkenntnisse, die die Wirksamkeit von Adipositas-Medikamenten verbessern könnten.

Studienergebnisse

Erschienen heute in Nature Metabolism, zeigt die Studie an Mäusen, dass die Antwort darin liegt, wo sich dieser Schalter befindet: Wenn der Schalter im Hirnstamm stimuliert wird, wird der Appetit unterdrückt, während der gleiche Effekt durch die Blockierung des Schalters im Hypothalamus erzielt werden kann.

Hintergrund zur Adipositas

Mehr als eine Milliarde Menschen weltweit leben mit Adipositas, was das Risiko für Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs erhöht. Gewichtsreduktion kann helfen, diese Komplikationen zu mildern, doch das Abnehmen durch Diät und Sport allein kann herausfordernd sein.

Neue Medikamente zur Gewichtsreduktion

In den letzten Jahren ist eine neue Generation von Medikamenten zur Gewichtsreduktion aufgetaucht, die bestimmte Rezeptoren im Gehirn anvisieren, den Appetit reduzieren und zu Gewichtsverlust führen, während sie auch helfen, den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren. Einige dieser Medikamente, wie Wegovy und Ozempic, wirken, indem sie ein Protein namens Glucagon-ähnliches Peptid 1 Rezeptor (GLP-1R) stimulieren.

Andere Medikamente zur Gewichtsreduktion wirken sowohl auf diesen Rezeptor als auch auf einen zweiten, den glucoseabhängigen insulinotropen Polypeptidrezeptor (GIPR). Einige dieser Medikamente, wie Mounjaro und Zepbound, stimulieren GIPR, während andere, wie MariTide, ihn blockieren. Warum diese gegensätzlichen Aktionen das gleiche Ergebnis liefern, hat Wissenschaftler verwirrt.

Forschungsergebnisse zu GIPR

Jetzt haben Forscher am Institute of Metabolic Science der Universität von Cambridge Mäuse verwendet, um das Rätsel zu lösen. Sie haben gezeigt, dass die beiden verschiedenen Arten von GIPR-Medikamenten auf unterschiedliche Bereiche des Gehirns wirken – aber auch, dass sie den Gewichtsverlust in Kombination mit bestimmten GLP-1-basierten Gewichtsreduktionsmedikamenten verstärken können.

Das Team verwendete gentechnisch veränderte Mäuse und entfernte selektiv GIPR aus verschiedenen Teilen des Gehirns, um zu sehen, welche Regionen für die Wirkungen der Adipositas-Medikamente verantwortlich waren. Eine Gruppe von Mäusen hatte kein GIPR im Hirnstamm – dem Bereich am Basis des Gehirns, direkt über dem Rückenmark, der mit Appetit und Übelkeit verbunden ist. Eine zweite Gruppe fehlte GIPR im Hypothalamus, einem zentralen Bereich, der Hunger und Körpergewicht steuert. Die dritte Kontrollgruppe bestand aus normalen, unveränderten Mäusen.

Die Forscher behandelten diese Mäuse dann mit verschiedenen Kombinationen eines GIPR Agonisten (der den Rezeptor aktiviert), eines GIPR Antagonisten (der den Rezeptor blockiert) und eines GLP-1 Medikaments und maßen Nahrungsaufnahme, Körpergewicht, Fettmasse, Blutzuckerkontrolle und Gehirnaktivität.

Durch den Vergleich der Reaktionen normaler Mäuse mit Mäusen, denen GIPR in verschiedenen Gehirnbereichen fehlte, zeigten sie, dass GIPR Agonisten im Hirnstamm wirken, um den Appetit zu unterdrücken und das Gewicht zu reduzieren.

Sie zeigten dann, dass GIPR Antagonisten den Gewichtsverlust fördern, indem sie auf diesen Rezeptor im Hypothalamus einwirken und ein „Bremse“ freisetzen, die sonst die Fähigkeit des Hirnstamms einschränkt, auf Signale zu reagieren, die uns sagen, dass wir satt sind. Die Blockierung von GIPR schien auch den Effekt neuer Medikamente, die den Amylin-Rezeptor anvisieren, zu verstärken, was darauf hindeutet, dass GIPR Antagonisten möglicherweise verwendet werden können, um mehrere Arten von Anti-Adipositas-Medikamenten zu stärken.

Schlussfolgerung und Zukünftige Perspektiven

Die Ergebnisse erklären, warum Medikamente wie MariTide, die sich derzeit in klinischen Studien der Phase 3 befinden, die GIPR-Antagonismus mit GLP-1 Rezeptor Agonismus kombinieren, wirksam sind, und deuten darauf hin, wie man noch bessere Kombinationstherapien entwickeln kann.

Das Verständnis, welche Gehirnkreise auf diese Medikamente reagieren – und wie sie dies tun – könnte uns helfen, bessere Medikamente zu entwickeln, die mehr Gewichtsverlust mit weniger Nebenwirkungen erzielen und die möglicherweise in Kombination mit anderen Adipositas-Medikamenten noch effektiver sind.

Unsere Arbeit stärkt auch die Idee, dass das Gehirn zentral für die Behandlung von Adipositas ist. Adipositas-Medikamente wirken nicht einfach auf den Darm oder die Bauchspeicheldrüse. Stattdessen haben sie wichtige Auswirkungen auf spezifische, identifizierbare Gehirnkreise, die den Appetit und die Nahrungsaufnahme regulieren.

Dr. Jo Lewis, Erstautorin der Studie, Institute of Metabolic Science, Universität Cambridge

Die Forschung wurde vom Medical Research Council und Wellcome finanziert.

Quellen: