Der orale GLP-1-Arzneistoff Elecoglipron hilft Erwachsenen, bis zu 11,8 % Körpergewicht zu verlieren.

Ein einmal täglich einzunehmendes orales kleines Molekül, ein GLP-1-Rezeptoragonist, führte zu schrittweisem, dosisabhängigem Gewichtsverlust ohne Nahrungs- oder Flüssigkeitsbeschränkungen, was größere Phase-3-Studien für das langfristige Gewichtsmanagement unterstützt.

In einer aktuellen Studie, die im The Lancet veröffentlicht wurde, haben eine Gruppe von Forschern die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit des oralen, nicht-peptidischen kleinen Moleküls Elecoglipron für das Gewichtsmanagement bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbedingten Gesundheitsstörung ohne Diabetes untersucht.

Hintergrund

Mehr als eine Milliarde Menschen leben mit Adipositas, einem Zustand, der mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck, Schlafapnoe und einer reduzierten Lebensqualität verknüpft ist. GLP-1-Rezeptoragonisten bieten eine effektive Behandlungsoption für den gewichtsbedingten Gewichtsverlust.

Die derzeit verfügbaren Optionen können Injektionen oder strenge Dosierungsbedingungen erfordern, was Patienten von einer langfristigen Anwendung abhalten kann. Angesichts des kontinuierlichen Anstiegs der Anzahl von Menschen mit Adipositas steigt die Nachfrage nach leicht zugänglichen Medikamenten, die einen signifikanten langfristigen Gewichtsverlust ermöglichen und sich dennoch in den Alltag der Patienten einfügen.

Orale Medikamente, die kein Fasten oder spezielle Verabreichungsbedingungen benötigen, könnten die Zugänglichkeit und Akzeptanz bei den Patienten verbessern. Weitere Forschungen sind erforderlich, um effektive und praktische orale Therapien zu identifizieren, die einen nachhaltigen Gewichtsverlust bei akzeptablen Sicherheitsprofilen bieten.

Über die Studie

Die Forscher führten eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Phase-2-Studie in Australien, Kanada, Deutschland, Japan, Taiwan, dem Vereinigten Königreich und den Vereinigten Staaten durch.

Erwachsene mit Adipositas, definiert als ein Body-Mass-Index (BMI) von 30 kg/m² oder höher, oder Übergewicht, definiert als ein BMI von 27 kg/m² oder mehr mit mindestens einer gewichtsbedingten Erkrankung, waren zur Teilnahme berechtigt. Patienten mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes, einem glykosylierten Hämoglobin A1c von 6,5% oder höher bei der Screening-Untersuchung, kürzlichem Gebrauch von Diabetesmedikamenten oder kürzlichem Gebrauch vonGewichtsreduktionsmedikamenten wurden von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 310 erwachsene Teilnehmer zufällig in die Gruppen aktiv-oral Elecoglipron oder oral-placebo eingeteilt. Die Elecoglipron-Gruppen erhielten einmal täglich Tabletten mit folgenden Dosierungen: 5 mg ohne Titration; 15 mg ohne Titration; 50 mg mit viertägiger Dosiserhöhung; 75 mg mit wöchentlicher Dosiserhöhung; oder 75 mg mit zweiwöchiger Dosiserhöhung. Alle Teilnehmer erhielten 36 Wochen lang eine Behandlung, nachdem die Basisbewertungen abgeschlossen waren.

Alle Teilnehmer erhielten Beratung zu Ernährungs- und Bewegungsverhalten, einschließlich Schulung zur Erreichung eines täglichen Kaloriendefizits von 500-750 kcal. Die Forscher untersuchten die Teilnehmer hinsichtlich Körpergewicht, Taillenumfang, Blutdruck, Laborwerten, unerwünschten Ereignissen, Elektrokardiogrammen sowie auf Suizidalität und stimmungsbezogene Bewertungen im Verlauf der Studienzeit.

Die primären Ergebnisse waren die prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert und der Anteil der Teilnehmer, die nach 26 Wochen mindestens 5% ihres Körpergewichts verloren haben. Sekundäre Ergebnisse umfassten die Gewichtsveränderungen nach 36 Wochen und die Sicherheitsbewertung der Teilnehmer.

Studienergebnisse

In der vorliegenden Studie wurden insgesamt 472 Personen screeningsunterzogen, 310 erfüllten die Teilnahmebedingungen und wurden dann zufällig in eine der Behandlungsgruppen eingeteilt. Insgesamt schlossen 288 Teilnehmer die Studie ab; von diesen Teilnehmern haben 231 ihre zugewiesene Behandlung abgeschlossen. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug 48,4 Jahre, das Durchschnittsgewicht betrug 106,9 kg und der durchschnittliche BMI betrug 38,2 kg/m². Etwa 73% der Teilnehmer waren weiblich.

Elecoglipron führte zu klaren dosisabhängigen Gewichtsreduktionen. Der geschätzte durchschnittliche Gewichtsverlust lag nach 26 Wochen zwischen 2,6% und 10,5% für die Gruppen mit 5 mg und 75 mg täglicher Einnahme mit wöchentlicher Titration. Die Placebo-Gruppe verlor durchschnittlich nur 0,6% ihres Körpergewichts. Der geschätzte Anteil der Teilnehmer, die mindestens 5% Gewichtsverlust erreichten, betrug 40,4%-88,8% in den niedrig- und hochdosierten Gruppen im Vergleich zu 15,6% in der Placebo-Gruppe.

Der Gewichtsverlust setzte sich während der ganzen Studie fort, was darauf hindeutet, dass der maximale Gewichtsverlust im Verlauf der 36-wöchigen Behandlungsperiode möglicherweise noch nicht erreicht wurde. Am Ende der Behandlung betrugen die durchschnittlichen Gewichtsverluste in der 75 mg einmal täglich wöchentlichen Titrationsgruppe 11,8% und in der 75 mg einmal täglich alle zwei Wochen Titrationsgruppe 11,1%. Der durchschnittliche Gewichtsverlust der Placebo-Gruppe betrug nur 0,3%.

Höhere Dosen von Elecoglipron erhöhten die Wahrscheinlichkeit, dass die Teilnehmer signifikante Gewichtsverluste erzielen konnten. Nach 36 Wochen verloren in allen Elecoglipron-Gruppen zwischen 8,8% und 62,5% mindestens 10% ihres Ausgangsgewichts im Vergleich zu 4,5% der Placebo-Teilnehmer. Der Anteil der Teilnehmer, die mindestens 15% Gewichtsreduktion erzielten, lag zwischen 4,9% und 39,8% in den Elecoglipron-Gruppen, während nur 2,7% der Placebopatienten eine ähnliche Reduktion erreichten.

Die Anwendung von Elecoglipron war mit weiteren explorativen Veränderungen verbunden, über den Gewichtsverlust hinaus; beispielsweise erlebten Teilnehmer, die Elecoglipron einnahmen, Reduzierungen des BMI, des Taillenumfangs, des systolischen Blutdrucks und von Entzündungsmarkern wie hochsensitivem C-reaktivem Protein. Verbesserungen wurden im Allgemeinen größer, je höher die Dosis war. Diese Ergebnisse sollten als Änderungen der kardiometabolischen Risikomarker interpretiert werden, eher als Beweis für reduzierte klinische Ereignisse.

Das Sicherheitsprofil war im Großen und Ganzen konsistent mit dem Sicherheitsprofil, das für andere GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet wurde. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen gehörten Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Kopfschmerzen und Erbrechen.

Im Allgemeinen waren die gastrointestinalen unerwünschten Ereignisse mild bis moderat, traten hauptsächlich während der Dosisanpassung auf und klangen oftmals im Laufe der Zeit ab. Es gab während der Studie keine Todesfälle und keine klinisch diagnostizierten Fälle von Pankreatitis wurden gemeldet.

Ernste unerwünschte Ereignisse traten bei acht von 98 Teilnehmern in den beiden 75 mg Elecoglipron-Gruppen und zwei von 81 Placebo-Teilnehmern auf, obwohl die Autoren keinen wesentlichen Unterschied in der Verteilung der Ereignistypen berichteten.

Eine kleine Anzahl von Teilnehmern erlebte gallengangbezogene Ereignisse oder vorübergehende Erhöhungen des Bilirubins, jedoch waren die meisten Fälle beherrschbar und erforderten keine dauerhafte Beendigung der Behandlung.

Fazit

Die Studie legt nahe, dass das einmal täglich orale Elecoglipron bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht ohne Diabetes zu klinisch signifikantem und fortschreitendem Gewichtsverlust führte. Höhere Dosen führten zu erheblichen Gewichtsreduktionen, wobei die Vorteile über 36 Wochen hinaus anhielten und es keine Hinweise auf ein Plateau beim Gewichtsverlust gab.

Zusätzlich zur Förderung des Gewichtsverlusts war Elecoglipron mit Reduzierungen mehrerer explorativer kardiometabolischer Risikomarker verbunden, darunter Blutdruck, Taillenumfang und hochsensitives C-reaktives Protein. Das insgesamt beobachtete Sicherheitsprofil während der Studie war konsistent mit den Sicherheitsprofilen von GLP-1-Rezeptoragonisten, die hauptsächlich handhabbare gastrointestinale unerwünschte Ereignisse umfassten.

Da es sich um eine Phase-2-Studie handelte, war die Studie nicht darauf ausgelegt, die langfristige Haltbarkeit, seltene unerwünschte Ereignisse oder kardiovaskuläre Ergebnisse zu bewerten. Basierend auf diesen Daten sind weitere Phase-3-Studien erforderlich, um Elecoglipron als potenziell wirksame und bequeme orale Behandlung für das langfristige Gewichtsmanagement zu bewerten.

AstraZeneca finanzierte die Studie, und der Geldgeber stellte Beiträge zum Studiendesign, zur Durchführung, zur Datensammlung, zur Analyse, zur Interpretation und zum Schreiben des Berichts bereit.

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Quellen: