Orales AD109 verbessert die Schwere der Schlafapnoe, aber die Verträglichkeit bleibt eine Herausforderung.

Eine Phase-3-Studie legt nahe, dass AD109 eine lang erwartete orale Option zur Behandlung der obstruktiven Schlafapnoe bieten könnte, indem es die Atmung und die Sauerstoffversorgung während des Schlafs verbessert. Allerdings könnten Nebenwirkungen und eine frühe Abbrechung die Verwendung in der Praxis einschränken.

In einer aktuellen Studie, die im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine veröffentlicht wurde, untersuchten Forscher die Sicherheit und Wirksamkeit von AD109, einer Kombination aus Atomoxetin und Aroxybutynin, zur Behandlung der obstruktiven Schlafapnoe (OSA).

Obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist ein Zustand, bei dem es während des Schlafes immer wieder zu einer Blockade der oberen Atemwege kommt. Dies geschieht durch eine Funktionsstörung der Nerven und Muskeln, die am Atmen beteiligt sind. Weltweit sind etwa eine Milliarde Menschen betroffen. Die derzeitige Behandlung mit positivem Atemwegsdruck (PAP) kann zwar effektiv sein, wird jedoch häufig nicht gut toleriert oder akzeptiert, was zu einer geringen Einnahme oder Ablehnung der Behandlung führt.

Alternative Behandlungsmöglichkeiten, wie beispielsweise chirurgische Eingriffe im oberen Atemweg oder orale Geräte, sind nur für bestimmte Patienten geeignet. AD109 ist eine orale, experimentelle Kombination aus 75 mg Atomoxetin, einem selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, und 2,5 mg Aroxybutynin, einem Antimuskarinikum. In einer Phase-II-Studie führte eine vierwöchige Behandlung mit AD109 zu einer signifikanten Verbesserung des Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) bei Patienten mit OSA.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie bewerteten die Forscher die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von AD109 bei OSA. Diese Phase-III-Studie, auch SynAIRgy genannt, war eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie über einen Zeitraum von sechs Monaten, die in Kanada und den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde. Die Studie schloss Personen ab 18 Jahren ein, die an leichter bis schwerer OSA litten, die PAP-Behandlung abgelehnt hatten oder bei der diese fehlgeschlagen war und zu Beginn einen AHI von mindestens 5 Ereignissen pro Stunde aufwiesen, später jedoch auf mindestens 10 und höchstens 45 Ereignisse pro Stunde angehoben wurde, um eine Überrepräsentation sehr milder oder sehr schwerer OSA zu vermeiden.

Personen mit craniofazialen Malformationssyndromen, REM-Schlaf-Verhaltensstörung, Restless-Legs-Syndrom (RLS) mit Medikationsbedarf, Narkolepsie, klinisch signifikanten oder medizinisch nicht kontrollierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder belastenden Schlafstörungen wurden ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden Teilnehmer, die Glukagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1RAs) speziell zur Gewichtsreduktion und nicht zur Behandlung von Typ-2-Diabetes erhielten, in eine explorative Kohorte aufgenommen, um die Auswirkungen von Gewichtsverlust auf die Sicherheit und Wirksamkeit von AD109 zu bewerten.

Die Teilnehmer wurden zufällig in zwei Gruppen zugeteilt: Eine Gruppe erhielt AD109, die andere ein Placebo, und das einmal täglich über einen Zeitraum von 26 Wochen. Dabei wurden Fragebögen zur Schlafbeeinträchtigung und zu Müdigkeit verwendet. Bei der Sicherheitsbewertung wurden Vitalzeichen (Blutdruck und Herzfrequenz) sowie unerwünschte Ereignisse überwacht. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des AHI von der Basislinie bis zur 26. Woche.

Zu den sekundären Endpunkten gehörten die T-Werte der PROMIS-Schlafbeeinträchtigung und -Müdigkeit, die hypoxische Belastung, der Sauerstoff-Desaturations-Index (ODI) und der Anteil der Personen mit mindestens 50 % AHI-Reduktion in Woche 26. Explorative Endpunkte umfassten die Schwere der OSA, den Anteil der Atemzüge mit Schnarchen und den Anteil der Probanden mit einer 30 %–90 %igen Verringerung des AHI. Die explorative Kohorte wurde von den Wirksamkeitsanalysen ausgeschlossen, jedoch in die Sicherheitsanalysen einbezogen, und deren vorab festgelegte Analysen wurden nicht berichtet, da die Anzahl der Einschreibungen gering war.

Ergebnisse

Die Studie umfasste 646 Teilnehmer; die Hauptkohorte bestand aus 639 Teilnehmern, und die explorative Kohorte umfasste 7 Teilnehmer. Nach dem Ausschluss der explorativen Kohorte und der Teilnehmer von einem Standort, der wegen Nichteinhaltung guter klinischer Praktiken abgebrochen wurde, wurden 615 Teilnehmer in die Hauptwirksamkeitsanalyse einbezogen. Etwa 85 % der Teilnehmer schlossen die Studie ab. Die Therapietreue betrug ~96 % sowohl in der AD109- als auch in der Placebo-Gruppe bei den Teilnehmern, die die Studie beendeten. Unter denen, die die Behandlung abbrachen, betrug die Therapietreue 90,2 % in der AD109-Gruppe und 77,5 % in der Placebo-Gruppe.

Zu Beginn lag das mediane Alter der Teilnehmer bei 58 Jahren, der AHI bei 19,6 Ereignissen pro Stunde und der Body-Mass-Index (BMI) bei 32,4 kg/m². Darüber hinaus war die Schwere der OSA bei 35 % der Teilnehmer mild, bei 42 % moderat und bei 23 % schwer. Im Durchschnitt verringerte sich der AHI um 3,3 Ereignisse pro Stunde in der AD109-Gruppe, während er in der Placebo-Gruppe um 0,7 Ereignisse pro Stunde anstieg, was einen placebo-korrigierten Behandlungsunterschied von -4,0 Ereignissen pro Stunde über 26 Wochen ergab. Verbesserungen des AHI mit AD109 waren bereits in Woche 4 offensichtlich. Darüber hinaus gab es signifikante Unterschiede im ODI zwischen den Behandlungsgruppen.

Im Durchschnitt zeigte die AD109-Gruppe eine Abnahme von 3,7 Ereignissen pro Stunde im ODI in Woche 26, während die Placebo-Gruppe eine Zunahme von 0,9 Ereignissen pro Stunde hatte. Auch die hypoxische Belastung verbesserte sich nominal mit AD109, obwohl keine formale statistische Signifikanz behauptet werden konnte, da die hierarchische Prüfung nach dem nicht signifikanten Ergebnis der PROMIS-Müdigkeit gestoppt wurde. Während die T-Werte der PROMIS-Müdigkeit in beiden Behandlungsgruppen verringert wurden, war der Unterschied nicht signifikant. Ebenso gab es keinen Behandlungseffekt auf den PROMIS-Schlafbeeinträchtigungs-T-Wert zwischen den Gruppen. Der Anteil der Probanden, die mindestens 50 % AHI-Reduktion aufwiesen, unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

AD109 verbesserte die Schwere der OSA bei 41,8 % der Patienten, wobei eine vollständige Krankheitskontrolle (d.h. AHI < 5 Ereignisse pro Stunde) bei 17,6 % in Woche 26 beobachtet wurde. Eine AHI-Reduktion von mindestens 70 % in Woche 26 wurde bei 17,2 % bzw. 8,9 % der AD109- und Placebo-Gruppe festgestellt. Darüber hinaus berichteten 70,8 % der AD109-Gruppe und 46,7 % der Placebo-Gruppe über unerwünschte Ereignisse, wobei Mundtrockenheit, Übelkeit, Schlaflosigkeit und Schwierigkeiten beim Urinieren am häufigsten vorkamen. Schwere unerwünschte Ereignisse traten bei fünf AD109- und acht Placebo-Teilnehmern auf und wurden als nicht mit dem Studienmedikament in Verbindung stehend angesehen; es wurden keine Todesfälle berichtet.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Behandlung mit AD109 die Atemwegsobstruktion, die Sauerstoffversorgung und explorative Maßstäbe der Krankheitsschwere bei Erwachsenen mit leichter bis schwerer OSA signifikant verbesserte, während die Verbesserungen der Symptome im Vergleich zum Placebo in der primären Analyse nicht signifikant waren. Auffällig ist, dass einer von fünf AD109-Empfängern die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrach. Die mit unerwünschten Ereignissen zusammenhängenden Abbrüche traten hauptsächlich kurz nach Behandlungsbeginn auf, während Abbrüche, die nicht mit unerwünschten Ereignissen zusammenhingen, zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar waren. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass AD109 eine potenzielle therapeutische Option für OSA-Patienten sein könnte, die nicht in der Lage sind, die PAP-Therapie zu nutzen.

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Quellen: