Einmalige Genbearbeitung senkt LDL-Cholesterin in frühem Hypercholesterinämie-Versuch.

Eine einzelne Infusion von VERVE-102 senkte deutlich PCSK9 und LDL-Cholesterin in einer kleinen Phase-1-Studie und bietet frühe Hinweise auf einen potenziell dauerhaften genetischen Ansatz zur Cholesterinkontrolle, während die langfristige Sicherheit und der klinische Nutzen noch nachgewiesen werden müssen.

In einer aktuellen Studie, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, präsentierten Forscher die vorläufigen klinischen Ergebnisse der laufenden Heart-2-Studie. Heart-2 ist eine Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von VERVE-102 testen soll, einer neuartigen in vivo Basisbearbeitungstherapie, die darauf ausgelegt ist, das Gen für die Proproteinconvertase Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9) im Lebergewebe dauerhaft inaktiv zu machen.

In der Studie wurde 35 Erwachsenen, die an heterozygotem familiären Hypercholesterinämie (HeFH) oder vorzeitigem koronarer Herzkrankheit erkrankt waren, eine einzige intravenöse Infusion der neuartigen Therapie verabreicht. Vorläufige Studienergebnisse zeigten, dass die Intervention mit erheblichen, dosierungsabhängigen und anscheinend dauerhaften Reduktionen sowohl des zirkulierenden PCSK9-Proteins der Patienten als auch der Cholesterinwerte mit niedriger Dichte (LDL) assoziiert war, ohne dass in dieser vorläufigen Analyse toxisch begrenzende Effekte beobachtet wurden.

Diese Ergebnisse bieten frühe klinische Hinweise darauf, dass eine gezielte genetische Modifikation mit einer einzigen Dosis erfolgreich hochschützende, natürlich vorkommende menschliche Varianten nachahmen kann, was weitere Bewertungen eines potenziellen neuartigen therapeutischen Paradigmas zur langfristigen Minderung des kardiovaskulären Risikos unterstützt.

Hintergrund

Jahrzehntelange Studien zur genetischen Assoziation bei Menschen haben gezeigt, dass das Tragen natürlicher Funktionsverlustvarianten im PCSK9-Gen mit außergewöhnlich niedrigen PCSK9-Proteinspiegeln im Blut und lebenslangen Reduktionen des LDL-Cholesterins assoziiert ist, was sich physiologisch in einer signifikant niedrigeren Inzidenz von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen äußert.

Traditionelle pharmakologische Behandlungsstrategien konnten das Risiko schwerwiegender vaskulärer Ereignisse in dieser Gruppe über 5 Jahre um etwa 22% senken. Neuere Beweise zeigen jedoch, dass Personen mit lebenslangem genetischem Schutz eine bis zu 88%ige Reduktion des lebenslangen Risikos für koronarer Herzkrankheit aufweisen, was darauf hindeutet, dass das Ausmaß der Risikominderung wahrscheinlich von der kumulierten Dauer der Exposition gegenüber niedrigeren systemischen LDL-Spiegeln abhängt.

Leider zeigt das standardmäßige Behandlungsmodell oft strukturelle Barrieren, die die Compliance der Patienten beeinträchtigen. Es wird berichtet, dass 30%-50% der Hochrisikopatienten ihre verordneten Therapien zur Senkung des Cholesterins, einschließlich der standardmäßigen PCSK9-Inhibitoren, innerhalb des ersten Jahres abbrechen.

Daher ist es von entscheidender Bedeutung, eine in vivo Basisbearbeitungsarchitektur zu entwickeln, die in der Lage ist, kardioprotektive Varianten mit einer einzelnen therapeutischen Anwendung dauerhaft nachzuahmen.

Über die Studie

Diese Studie präsentiert die vorläufigen Ergebnisse der Heart-2-Studie, einer aktiven Phase-1, offenen, nicht verblindeten Studie mit einsteigenden Dosen, die darauf abzielt, die Sicherheit, Verträglichkeit und das anfängliche pharmakodynamische Profil von VERVE-102 zu bewerten. Die Studie umfasste 35 Teilnehmer (18 bis 70 Jahre) mit klinisch diagnostiziertem heterozygotem familiären Hypercholesterinämie oder vorzeitiger koronarer Herzkrankheit.

Die Studienteilnehmer wurden ausgewählt, um sicherzustellen, dass sie einen LDL-Cholesterinbaselinewert von mindestens 70 mg/dL aufwiesen, während sie die maximal verträgliche orale Therapie zur Senkung des Cholesterins erhielten. Die Teilnehmer wurden in sechs gewichtsbasierten Dosisgruppen (0,3-1,0 mg total RNA pro Kilogramm Körpergewicht) bewertet und bis zu 18 Monate nach der Intervention longitudinal überwacht.

VERVE-102 verwendet eine mehrkomponentige Abgabearchitektur, die hauptsächlich aus einer Messenger-RNA (mRNA) besteht, die ein konstruiertes Adenin-Basiseditor-Protein (ABE) codiert, zusammen mit einer spezifischen Führungs-RNA (gRNA), die auf das PCSK9-Locus abzielt.

Diese nukleinsäure-Komponenten sind in einer Lipid-Nanopartikel (LNP)-Abgabematrix eingeschlossen, die ein N-Acetylgalaktosamin (GalNAc) zielgerichtetes Ligand enthält, das die Aufnahme in Leberzellen über den Asialoglycoprotein-Rezeptor vermittelt und somit die natürlichen Apolipoprotein E-vermittelten Internalisierungspfade ergänzt.

Studienergebnisse

Die vorläufige Datenanalyse ergab, dass eine einzige intravenöse Infusion von VERVE-102 dosierungsabhängige Reduktionen sowohl der zirkulierenden PCSK9- als auch der LDL-Cholesterinwerte der Teilnehmer auslöste. Die Analysen zeigten eine starke, inverse Beziehung zwischen der insgesamt verabreichten RNA-Menge und den resultierenden LDL-Cholesterinreduktionen (Pearson’s Korrelationskoeffizient = -0,68).

Bei der niedrigsten getesteten Dosis von 0,3 mg/kg zeigten behandelte Teilnehmer einen durchschnittlichen Rückgang des PCSK9-Proteins von 51% bis Tag 28, was einem moderaten durchschnittlichen Rückgang des LDL-Cholesterins von 9% entsprach. Die Erhöhung auf die höchste Dosisgruppe (1,0 mg/kg) führte zu bemerkbaren biomolekularen Veränderungen, mit einem durchschnittlichen Rückgang der PCSK9-Spiegel im Plasma um 88%.

Die Analysen ergaben weiter eine gleichzeitige durchschnittliche Reduktion der zeitlich gemittelten LDL-Cholesterinwerte um 62%, was eine erhebliche durchschnittliche absolute Reduktion von 78 mg pro Deziliter im Vergleich zum Ausgangswert der Gruppe bedeutet.

Langfristige Beobachtungen der 15 Teilnehmer, die 12 Monate oder länger nach der klinischen Nachverfolgung durchgeführt wurden, zeigten, dass die Biomarker-Reduktionen, die am Tag 28 festgestellt wurden, während des Evaluationszeitraums weitgehend stabil blieben, was auf eine anhaltende Geninaktivierung über die natürlichen Zyklen der Leberzellenerneuerung hinweist. Diese nachhaltige pharmakodynamische Antwort trat trotz der schnellen Ausscheidung der Komponenten des Lipid-Nanopartikels aus dem Kreislauf auf.

Erfreulicherweise war das Sicherheitsprofil der Intervention in dieser vorläufigen Phase-1-Analyse ermutigend, ohne dass dosisbegrenzende Toxizitäten, Studienabbrüche oder behandlungsbezogene Todesfälle im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden VERVE-102-Infusion berichtet wurden. Es wurden jedoch leichte bis moderate infusionbedingte Reaktionen und vorübergehende Anstiege der Alanin-Aminotransferase beobachtet, und ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis einer Aspiration-Pneumonitis wurde als nicht behandlungsbedingt eingestuft.

Fazit

Die vorläufigen Daten der Heart-2-Studie deuten darauf hin, dass eine einmalige Verabreichung von VERVE-102 die zirkulierenden PCSK9-Proteinspiegel bei Menschen erheblich und dauerhaft senken kann, was einen potenziell lang anhaltenden therapeutischen Mechanismus auf DNA-Ebene bietet.

Obwohl die Studie durch ihre kleine Stichprobengröße, geografische Einschränkungen, offenes Design, nicht vordefinierte Zwischenanalysen und relativ kurze Nachverfolgung begrenzt war, legen diese Ergebnisse nahe, dass diese genetische Strategie mit einer einzigen Intervention die präventive Kardiologie verändern könnte, vorausgesetzt, größere, längerfristige Studien bestätigen Sicherheit, Haltbarkeit und Vorteile für die kardiovaskulären Ergebnisse.

Quellen: