Retatrutid verändert den Stoffwechsel bei Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes, zeigt eine Studie.

Eine nachträgliche Analyse zweier Phase-2-Studien verbindet Retatrutid mit Veränderungen im Fettsäureoxidationsprozess, Biomarkern für Insulinresistenz und dem Lipidstoffwechsel und bietet neue Hinweise darauf, wie das Triple-Rezeptor-Medikament die kardiometabolische Gesundheit verbessern könnte.

Eine aktuelle Studie, veröffentlicht in Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, zeigt, dass die Behandlung mit Retatrutid die Metaboliten, die mit Insulinresistenz und Fettsäureoxidation (FAO) in Verbindung stehen, bei Menschen mit Adipositas, mit oder ohne Typ-2-Diabetes (T2D), verändert hat. Diese Veränderungen stehen im Einklang mit einer verbesserten metabolischen Gesundheit. Die Ergebnisse unterstützen weitere umfangreiche Untersuchungen zur Anwendung von Retatrutid zur Verbesserung der allgemeinen Gesundheit bei Menschen mit häufig beobachteten Begleiterkrankungen wie Adipositas und T2D. Wenn diese Ergebnisse in zukünftigen Studien bei vielfältigen Bevölkerungsgruppen bestätigt werden, könnten solche Behandlungen dazu beitragen, die Belastung durch kardiometabolische Erkrankungen zu verringern und die Lebensqualität der Patienten weltweit zu steigern.

Retatrutid ist ein synthetisches Medikament, das gleichzeitig auf mehrere Rezeptoren wirkt. Durch die gleichzeitige Aktivierung von Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1), Glucagon (GCG) und Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) Rezeptoren kann das Medikament den Blutzuckerspiegel und das Energieniveau regulieren. Wissenschaftler erkunden die Wirkungen von Retatrutid zur Behandlung von Adipositas und T2D. In Phase-2-Studien verbesserte dieses Medikament das Körpergewicht, das Körperfett und die HbA1c-Werte (glykiertes Hämoglobin) bei Menschen mit Adipositas, mit oder ohne T2D. Die Teilnehmer zeigten auch eine Verringerung des Taillenumfangs, des Blutdrucks, des Nüchternblutzuckers und der Insulinwerte sowie eine nahezu vollständige Eliminierung von Leberfett in einer vorherigen Substudie zur MASLD. Retatrutid wurde im Allgemeinen gut vertragen, ohne dass schwerwiegende Sicherheitsbedenken gemeldet wurden.

Analyse der Metabolomics in der Phase-2-Studie

In der vorliegenden Studie führten die Forscher eine nachträgliche explorative Analyse durch, um Veränderungen im Lipid- und Metabolom von Nüchternplasmastreifen unter den Empfängern von Retatrutid zu messen. Sie erkundeten auch die biochemischen Veränderungen, die den metabolischen Veränderungen bei den Teilnehmern zugrunde lagen.

Die Studie analysierte Nüchternplasma-Proben, die aus zwei zuvor durchgeführten Phase-2-randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) entnommen wurden. Diese Studien umfassten Personen mit Adipositas, mit oder ohne T2D. Die Adipositasstudie umfasste Personen mit einem Body-Mass-Index (BMI) zwischen 27 und 30 kg/m² und mindestens einer gewichtsbedingten Erkrankung sowie Personen mit einem BMI von ≥30 kg/m². In dieser Studie erhielten die Teilnehmer Retatrutid (1,0 mg, 4,0 mg, 8,0 mg, 12 mg) oder ein Placebo einmal wöchentlich über 48 Wochen subkutan.

Die T2D-Studie umfasste Personen mit HbA1c-Werten zwischen 7,0 und 10,5% und einem BMI von 25 bis 50 kg/m². Diese Personen wurden mindestens 3 Monate vor der Studie mit Metformin oder durch Diät und Bewegung behandelt. Die Teilnehmer erhielten wöchentliche subkutane Injektionen von Retatrutid in Dosen von 0,5 mg, 4,0 mg, 8,0 mg oder 12 mg, Placebo oder 1,5 mg Dulaglutid über 36 Wochen.

Die nachträgliche Analyse umfasste 282 Teilnehmer aus der Adipositasstudie und 213 T2D-Patienten. Die Forscher sammelten Proben zu Beginn der Studie, in Woche 24 und Woche 48 von den Teilnehmern der Adipositasstudie. Die Zeitpunkte zur Probenentnahme waren zu Beginn, in Woche 24 und Woche 36 für die Teilnehmer der T2D-Studie. Das Team führte eine Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) durch, um die metabolischen und lipidomischen Veränderungen nach der Retatrutid-Therapie zu überwachen. Für die statistische Analyse verwendeten sie gemischte Modelle. Sie führten auch eine Mediationsanalyse durch, um den Beitrag der Behandlung zu den beobachteten Veränderungen zu bewerten.

Fettsäureoxidation und Insulinresistenz

Retatrutid verursachte in höheren Dosen Veränderungen der Metabolitenkonzentrationen. Die Forscher verzeichneten auffällige Veränderungen bei Acetylcarnitin (C2), 3-Hydroxybutyrat (3-HB), mittellangen und langen Acylcarnitinen (ACs) sowie freiem Carnitin (C0). Diese Substanzen spielen eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von Fettsäuren in den Mitochondrien und helfen, Fettsäuren für die Energieproduktion zu transportieren und zu verarbeiten. Während C2 und 3-HB anstiegen und C0 abnahm, stiegen mehrere mittellange und lange Acylcarnitine zunächst an, während die dazugehörigen Reaktionen der Fettsäureoxidation bis Woche 48 abnahmen. Die gemeinsamen Veränderungen von 3-HB und dem C2/C0-Verhältnis machten etwa 23% der gewichtsreduzierenden Behandlungseffekte bei Teilnehmern ohne T2D aus. Bei T2D-Patienten waren die Effekte schwächer und machten weniger als 13% aus.

Die Behandlung mit Retatrutid führte auch zu Veränderungen der verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAAs) und ihrer katabolen Produkte, die mit Insulinresistenz in Verbindung stehen. Das Medikament senkte die Werte von 2-Aminoadipinsäure (2-AAA), Triglyceriden (TGs) angereichert mit kurzen und gesättigten Fettsäuren und Urinsäure in beiden Studienpopulationen, während 2-Hydroxybutyrat (2-HB) besonders stark in der T2D-Gruppe und hauptsächlich bis Woche 48 in der Adipositasstudie gesenkt wurde.

Nach 24 Wochen zeigten die Teilnehmer der Adipositasstudie dosisabhängige metabolische Verschiebungen. Forscher beobachteten bemerkenswerte Erhöhungen von fast 198% bei 3-HB und 95% beim C2/C0-Verhältnis bei der Dosis von 12 mg in diesen Teilnehmern. Die Werte von Valin und Alanin sanken merklich. Bis Woche 48 hatten die Reaktionen, die mit der Fettsäureoxidation verbunden waren, nachgelassen, während die metabolischen Veränderungen, die mit Insulinresistenz assoziiert waren, anhielten. Bei den T2D-Teilnehmern waren die Zunahmen bei 3-HB und dem C2/C0-Verhältnis viel geringer, obwohl die Rückgänge bei den BCAAs vergleichbar waren mit denen, die in der Adipositasgruppe beobachtet wurden.

Die Behandlung mit Retatrutid wurde auch mit niedrigeren Werten des Entzündungsmarkers 2,3-Dinor-11β-PGF2α in der T2D-Gruppe in Verbindung gebracht, bei denen lipidhaltige Mediatoren untersucht wurden. Der Rückgang hielt bis zur Woche 36 in den Gruppen mit 8 mg und 12 mg Dosis an. Parallel dazu stiegen die Werte des PPARγ-Agonisten 15-deoxy-Δ12,14-Prostaglandin J2 (15d-PGJ2) um etwa 40% in Woche 36 bei beiden höheren Dosisregimen.

Retatrutid-Biomarker-Findungen benötigen Validierung

Die Studienergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit Retatrutid Metaboliten in Zusammenhang mit Insulinresistenz und Fettsäureoxidation auf eine Weise veränderte, die mit einer verbesserten metabolischen Gesundheit und einem niedrigeren kardiovaskulären Risiko basierend auf Veränderungen der Biomarker übereinstimmt, jedoch keine nachweisbaren Rückgänge bei kardiovaskulären Ereignissen zeigte.

Diese Ergebnisse verknüpfen zuvor berichtete robuste klinische Ergebnisse mit den zugrunde liegenden biochemischen Mechanismen, obwohl die nachträgliche explorative Analyse Hypothesen generiert und keine Kausalität nachweist.

Zukünftige Studien sollten klären, ob die metabolischen Effekte von Retatrutid aus direkten Gewebeaktionen oder sekundären Gewichtsverlustmechanismen resultieren. Forschende sollten auch seine potenziellen kardiovaskulären, neuroprotektiven und bariatrischen chirurgieähnlichen Vorteile als Hypothesen für zukünftige Forschungen untersuchen.

Laden Sie Ihre PDF-Kopie herunter, indem Sie hier klicken.

Quellen: