GLP-1 Medikamente erscheinen psychiatrisch sicher, aber eine Erkenntnis wirft dennoch Fragen auf.

Mit Millionen von Patienten, die jetzt GLP-1-Medikamente einnehmen, untersuchten die Forscher, ob Bedenken hinsichtlich Depressionen und Suizidalität durch Beweise gestützt sind und ob diese Behandlungen auch die Stimmung beeinflussen könnten.

In einer aktuellen Studie, die im Journal Cureus veröffentlicht wurde, bewerteten die Forscher die psychiatrische Sicherheit von GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1RAs) und deren potenzielle Auswirkungen auf depressive Symptome, psychiatrische Verschlechterungen, Suizidalität und psychiatrische Hospitalisierungen.

Hintergrund

Über 4,9 Millionen Patienten wurden in 11 Primärstudien zu GLP-1RAs und psychischer Gesundheit berücksichtigt. Dieses Thema ist wichtig, da diese Medikamente sowohl bei Typ-2-Diabetes (T2DM) als auch bei Fettleibigkeit verschrieben werden, die beide mit Major Depressive Disorder (MDD) verbunden sein können.

Berichte über suizidale Gedanken und sich verschlechtern depressive Episoden traten bereits früh in den nach der Markteinführung der Medikamente auf. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) untersuchte daraufhin dieses Signal und kam zu dem Schluss, dass die verfügbaren Beweise keinen ursächlichen Zusammenhang zwischen GLP-1RAs und suizidalem Verhalten unterstützen.

Die Präsenz von GLP-1-Rezeptoren in Gehirnregionen, die an der metabolischen und Stimmungskontrolle beteiligt sind, hat das Interesse an möglichen neuroprotektiven oder antidepressiven Effekten geweckt. Die Beweise variierten in der Art und Weise, wie die psychische Gesundheit gemessen wurde. Weitere Forschungen sind erforderlich, um Stimmungsschwankungen direkt mit validierten Skalen zu messen.

Über die Studie

Die systematische Überprüfung hielt sich an die Richtlinien für die bevorzugte Berichterstattung von Elementen für systematische Überprüfungen und Metaanalysen (PRISMA). Die Suche umfasste Studien, die von 2021 bis Mai 2026 in PubMed/MEDLINE, Google Scholar und ScienceDirect veröffentlicht wurden. PubMed Central (PMC)-Aufzeichnungen wurden mit PubMed/MEDLINE gruppiert.

Die Suchbegriffe umfassten GLP-1RAs, einschließlich Semaglutid und Liraglutid, Depressionen und andere psychische Störungen, suizidale Gedanken, psychiatrische Bewertungsinstrumente, Nebenwirkungen und Hospitalisierung, und die ursprüngliche Suche identifizierte 617 Aufzeichnungen. Die Überprüfung wurde nicht prospektiv registriert.

Fachlich begutachtete Studien in englischer Sprache, die FDA-zugelassene GLP-1RAs betrafen, waren berechtigt. Tirzepatid, ein dualer Glukose-abhängiger insulinotrope Polypeptid (GIP) und GLP-1-Rezeptor-Agonist, erfüllte die Einschlusskriterien.

Für die Berechtigung mussten Studien mindestens ein relevantes Ergebnis zu Veränderungen der depressiven Symptome oder Bewertungsskalen, psychiatrischer Sicherheit oder psychiatrischen oder psychischen Krankenhausaufenthalten melden. Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), Beobachtungsstudien und Querschnittsstudien in Diabetes- oder Adipositas-Populationen waren berechtigt.

Tier-, in vitro, Schwangerschafts-, Stillzeit-, nicht begutachtete, graue Literatur und Studien ohne relevante psychiatrische Ergebnisse wurden ausgeschlossen. Die Forscher identifizierten Studien und sammelten Informationen zu deren Design, psychiatrischen Maßnahmen, Interventionen, Vergleichsgruppen und Ergebnissen.

Kohortenstudien wurden mithilfe der Newcastle-Ottawa-Skala (NOS) bewertet, RCTs mit dem Cochrane-Risiko-Bewertungstool 2 (RoB 2) und die Querschnittsstudie mit dem Joanna Briggs Institute (JBI)-Tool. Die Populationen, Vergleichsgruppen und Ergebnissetzungen variierten; daher wurden die Ergebnisse narrative zusammengefasst und nicht statistisch zusammengeführt.

Studienergebnisse

Die Suche identifizierte 617 Aufzeichnungen in den drei Datenbanken: 352 aus PubMed/MEDLINE (einschließlich PMC), 125 aus Google Scholar und 140 aus ScienceDirect.

Nach der Entfernung von 75 Duplikaten unterzogen sich 542 Aufzeichnungen einer Titel- und Abstract-Sichtung. Davon wurden 361 ausgeschlossen, sodass 181 Berichte zur umfangreichen Begutachtung verblieben. Weitere 163 wurden aufgrund nicht berechtigter Designs, psychiatrischer Ergebnisse oder unzureichender Daten ausgeschlossen.

Insgesamt blieben 18 Arbeiten im umfangreicheren Überprüfungskatalog, und 7 wurden nach einer Qualitätsbewertung gegen vorher festgelegte Design- und Umfangskriterien ausgeschlossen, sodass 11 Primärstudien für die endgültige Synthese übrig blieben. Diese Studien repräsentierten mehr als 4,9 Millionen Patienten, die wegen T2DM oder Fettleibigkeit behandelt wurden.

Alle 11 Studien in der letzten Synthese waren Beobachtungsstudien, bestehend aus 10 Kohortenstudien und 1 Querschnittsstudie; es wurden keine RCTs mit psychiatrischer Sicherheit oder antidepressiver Effektivität als primäres Ziel eingeschlossen.

Die endgültigen Studien umfassten große Populationen aus den Vereinigten Staaten, dem Vereinigten Königreich, Skandinavien und Polen. Die Beurteilung der psychischen Gesundheit variierte erheblich: Die meisten Studien verwendeten internationale Klassifikationscodes für Krankheiten (ICD), während nur eine Studie direkt validierte psychometrische Skalen einbezog.

Insgesamt zeigte die Kohortenbeweise keinen konsistenten Anstieg des psychiatrischen Risikos bei GLP-1RAs. Neun von zehn Kohortenstudien fanden kein erhöhtes neuropsychiatrisches Risiko oder deuteten auf einen schützenden Zusammenhang im Vergleich zu aktiven antidiabetischen Behandlungen hin.

Eine multinationale Registrierungsstudie ergab, dass die Verwendung von GLP-1RAs mit einem etwa 17% niedrigeren Risiko des kombinierten Ergebnisses von Suizid und nicht tödlicher Selbstverletzung assoziiert war, während eine andere große Studie von einem etwa 10% niedrigeren Risiko für suizidale Gedanken, Suizidversuche oder absichtliche Selbstverletzung berichtete.

Stanislaus et al. fanden kein erhöhtes Risiko im Vergleich zu Sodium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-Hemmern und ein geringeres Risiko im Vergleich zu Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Hemmern.

Eine auf Fettleibigkeit fokussierte Kohorte lieferte ein abweichendes Ergebnis. Kornelius et al. berichteten von fast dreimal so hohem Risiko für MDD und etwa doppelt so hohem Risiko für Angst und suizidale Gedanken oder Versuche bei GLP-1RA-Nutzern.

Die Überprüfung stellte fest, dass eine genauere klinische Überwachung in spezialisierten Gewichtskontrollzentren teilweise zum Anstieg der diagnostischen Erfassung beitragen könnte, obwohl Beobachtungsbias nicht direkt getestet wurde. Die Autoren wiesen auch darauf hin, dass Beobachtungsbias möglicherweise nicht vollständig die erhöhte Risikobeobachtung bei auf Fettleibigkeit fokussierten Kohorten erklären kann.

Beweise, die auf mögliche antidepressiven Effekte hinweisen, waren begrenzt, wobei direkte psychometrische Belege aus einer einzigen Querschnittsstudie stammen.

Witaszek et al. verwendeten das Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) und Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7) bei 1.105 erwachsenen Frauen. In dieser Analyse hatten Semaglutid-Nutzer geringfügig niedrigere Depressionen- und Angstwerte als der Rest der Studienprobe, wobei beide Unterschiede statistisch signifikant waren.

Taipale et al. fanden auch heraus, dass Semaglutid und Liraglutid mit einer verminderten psychiatrischen Verschlechterung bei Patienten mit bereits bestehender Depression oder Angst assoziiert waren. Semaglutid war mit einem um 28% niedrigeren Risiko für Hospitalisierungen aus psychiatrischen Gründen oder Selbstverletzungen assoziiert.

Nur eine Studie bewertete direkt stationäre Ereignisse und fand kein erhöhtes Risiko, während der Nachweis psychiatrischer Hospitalisierungen begrenzt blieb, da deren kombinierte Endpunkte psychiatrische Aufnahmen nicht von Hospitalisierungen aufgrund von Selbstverletzungen trennten.

Schlussfolgerungen

Die Überprüfung fand keine konsistenten Beweise für ein erhöhtes klassenweites neuropsychiatrisches Risiko bei GLP-1RAs. In den einbezogenen Beweisen waren die psychiatrischen Ergebnisse insgesamt neutral oder schützend, obwohl eine auf Fettleibigkeit fokussierte Kohorte erhöhte diagnostische Risiken berichtete.

Semaglutid war mit niedrigeren Depressionen- und Angstwerten auf validierten psychometrischen Maßstäben und mit einer verminderten psychiatrischen Verschlechterung bei Patienten mit bestehenden Stimmungstörungen assoziiert. Das antidepressiven Potenzial bleibt jedoch unzureichend charakterisiert, da die maßstabsbasierten Beweise auf eine einzige einbezogene Studie beschränkt waren, und alle 11 Studien in der endgültigen Synthese waren Beobachtungsstudien, sodass keine Kausalität festgestellt werden kann.

Die Überprüfung wandte auch keinen formalen GRADE-Sicherheitsrahmen für Beweise an. Psychiatrische Hospitalisierung wurde ebenfalls unzureichend bewertet. Zukünftige Forschung, die validierte kontinuierliche Stimmungsmessungen und klar definierte Krankenhausaufenthaltsendpunkte verwendet, ist erforderlich.

Quellen: