GLP-1-Medikamente schienen vielversprechend gegen Depressionen zu sein. Die Beweise erzählen eine kompliziertere Geschichte.

Von Labor-Modellen zu globalen Gesundheitsdaten: Forscher haben verfolgt, wie weit verbreitete Stoffwechselmedikamente mit Stimmung, Kognition und stressbezogener Biologie in auffällig unterschiedlichen Umgebungen interagieren.

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In einer aktuellen systematischen Überprüfung, die in der Fachzeitschrift Translational Psychiatry veröffentlicht wurde, bewerteten Forscher die vorhandenen Beweise für die potenzielle Verwendung von Agonisten des Glukagon-ähnlichen Peptids-1 Rezeptors (GLP-1RAs) zur Behandlung von Depressionen und Symptomen, die mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTSD) verbunden sind. Die Daten waren inkonsistent in Bezug auf Ergebnisse zu Depressionen und Angstzuständen, was die Notwendigkeit gezielter klinischer und mechanistischer Studien unterstreicht, insbesondere weil keine der einbezogenen Studien die GLP-1RAs direkt als Behandlung für PTSD evaluiert hat.

Depressionen und PTSD sind belastende Erkrankungen, die Menschen weltweit betreffen. Symptome können auch nach einer Standardbehandlung wieder auftreten, was die körperliche Gesundheit und Lebensqualität im Laufe der Zeit beeinträchtigen kann. Dies hat das Interesse an der Entwicklung wirksamerer Ansätze geweckt, um die Belastung durch diese Störungen zu verringern. Da metabolische Störungen die psychische Gesundheit beeinflussen können, untersuchen Forscher, ob Medikamente, die auf Stoffwechselwege abzielen, auch bei der Behandlung psychiatrischer Erkrankungen helfen könnten.

Über die Überprüfung

In der vorliegenden Überprüfung untersuchten die Forscher die GLP-1RAs als potenzielle Behandlungen für psychiatrische Erkrankungen, da diese Auswirkungen auf den Stoffwechsel und Entzündungen haben. Außerdem sind sie bereits zur Behandlung von Typ-2-Diabetes (T2D) eingesetzt worden und es gibt GLP-1-Rezeptoren in Gehirnregionen, die an der Regulierung von Stress und Stimmung beteiligt sind. Basierend auf peer-reviewed präklinischen und humanen Studien, die durch Suchen in Scopus, Web of Science und PubMed für englischsprachige Publikationen bis Dezember 2025 identifiziert wurden, untersuchten die Autoren, ob umgenutzte GLP-1RAs zur Behandlung von Depressionen oder PTSD-spezifischen Symptomen eingesetzt werden könnten.

Das Team verwendete das Hawker-Werkzeug zur Bewertung der Qualität der einbezogenen Studien. Studien mit überlappenden Daten, fehlenden Ergebnissen nach Kontakt mit den Autoren, ohne Vergleichsgruppe oder, im Fall von humanen Studien, bei denen die Teilnehmer gleichzeitig Alkohol oder Drogen missbrauchten, wurden ausgeschlossen. Präklinische Studien mussten ein gültiges Modell verwenden oder Ergebnisse untersuchen, die für Depressionen oder PTSD relevant sind. Zudem wurden Überprüfungen und Studien mit Multi-Rezeptor-Agonisten sowie Stichproben und Ergebnisse, die nicht relevant für Depressionen oder PTSD waren, nicht einbezogen.

Zwei Forscher überprüften unabhängig die Studien und lösten Differenzen durch Diskussion oder durch Konsultation eines anderen Forschers. Instrumente wie das Beck-Depressions-Inventar (BDI), die Clinician-Administered PTSD Scale für DSM-5 (CAPS-5) und das Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) wurden als Beispiele für validierte Instrumente genannt, die klinisch signifikante Symptome in geeigneten humanen Studien festlegen könnten.

Ergebnisse

Die erste Suche ergab 514 Datensätze. Nach dem Ausschluss von Duplikaten und nicht passenden Datensätzen wurden 43 Studien mit 51 Datensätzen in die endgültige Überprüfung einbezogen. Alle einbezogenen Studien hatten mindestens mittlere Qualität. Diese Bewertungen konnten jedoch Beschränkungen in Bezug auf die Beobachtungsdesigns, indirekte Ergebnisse und nicht-psychatrische Studienpopulationen nicht beseitigen. Das Team überprüfte 28 Studien an Nagern und 15 an Menschen, von denen viele beobachtende, Datenbank- oder Pharmakovigilanzdesigns (Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse) verwendeten. Die Ergebnisse waren in Bezug auf Depressionen und Angstzustände inkonsistent; keine Studien bewerteten GLP-1RAs direkt für PTSD, und nur eine einbezogene Studie berichtete über spezifische Beweise für Lixisenatid.

Die Ergebnisse waren über die Studien hinweg sehr unterschiedlich. Während einige Verbesserungen bei angst- oder depressionsbezogenen Ergebnissen berichteten, zeigten andere minimale oder inkonsistente Effekte. Exenatide zeigte insbesondere unterschiedliche Effekte auf stimmungsbezogene Maßnahmen in verschiedenen Studien, die anscheinend mit dem neurobiologischen Setting, gleichzeitigen Behandlungen und der psychosozialen Belastung durch Stress variieren.

In einer frühen Tierstudie verbesserte Exendin-4 die kognitiven Leistungen und reduzierte die Unbeweglichkeit im erzwungenen Schwimmtest nach ein bis zwei Wochen der Verabreichung, obwohl dieses Verhaltensmaß die Komplexität der menschlichen Depression nicht erfasst. In einer prospektiven Beobachtungsstudie zu Exenatide bei Patienten mit T2D verbesserten sich auch psychologische Maße und die Lebensqualität nach sechs Monaten Behandlung. In einer getrennten randomisierten Studie, die Menschen mit Parkinson-Krankheit einbezog, wurden stimmungsbezogene Verbesserungen nach 48 Wochen nicht aufrechterhalten, nachdem die Behandlung abgebrochen wurde. Präklinische Studien zeigten widersprüchliche Ergebnisse bei angstbezogenen Ergebnissen. Bei Exenatide waren angstlösende Effekte hauptsächlich in Modellen metabolischer Dysfunktion zu beobachten und wurde nicht in Studien beobachtet, die validierte Depressionsmodelle verwendeten.

Insgesamt produzierten Beobachtungsstudien zu GLP-1RAs gemischte Ergebnisse in Bezug auf psychiatrische Ergebnisse. In einer Studie mit fünf Jahren Nachbeobachtung war die Anwendung von GLP-1RAs mit einer geringeren Häufigkeit von Selbstmordversuchen verbunden als die Behandlung mit Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Hemmstoffen. Diese Assoziation wurde auch in einer Hochrisikogruppe festgestellt, die Personen mit vorhergehender Depression, Personen, die Antidepressiva einnahmen, und Personen, die zuvor Selbstmordversuche unternommen hatten, umfasste. Eine globale Analyse aus der Praxis berichtete von Assoziationen mit geringeren Risiken für Angst, Depression und Suizid; jedoch bedarf es weiterer Klärung der Auswirkungen individueller Medikamente.

Daten, die aus den Medicare-Daten der USA, der UK Clinical Practice Research Datalink und dem Valencia Health System Integrated Database gewonnen wurden, produzierten vergleichsabhängige oder nicht signifikante Ergebnisse. Die Medicare Daten zeigten keine Reduktion der neuen Depression im Vergleich zu Natrium-Glukose-Co-Transporter-2 (SGLT2) Hemmstoffen, aber eine bescheidene Reduktion im Vergleich zu DPP-4 Hemmstoffen. Die UK-Datenbank fand keinen Unterschied in neuen Depressionen oder Selbstverletzungen im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen, während die Valencia-Datenbank keinen Zusammenhang mit suizidalen Gedanken oder Selbstverletzung im Vergleich zu SGLT2-Hemmstoffen fand.

Bei Mäusen, die chronic Stress ausgesetzt waren, reduzierte Dulaglutid mehrere Verhaltensweisen, die Depressionen ähneln. Die Behandlung reduzierte Anzeichen von Anhedonie, sozialem Rückzug und Verhaltensweisen, die Verzweiflung kennzeichnen. Keine der Studien umfasste Ausgangsbewertungen des Verhaltens, was das Vertrauen in die Annahme einschränkt, dass die Unterschiede vollständig aus der Behandlung resultierten. Allerdings waren die angstbezogenen Ergebnisse weniger konsistent. In mehreren stress- oder metabolisch bedingten Tiermodellen reduzierte Liraglutid ebenfalls Verhaltensweisen, die Depression und Angst ähneln, und zeigte kognitive Vorteile; jedoch war die gesamte präklinische Evidenz gemischt, und die meisten klinischen Studien zeigten keine klaren psychiatrischen Vorteile. Ein positives Ergebnis der Pharmakovigilanz basierte auf einer reduzierten Berichterstattung über das Misserfolg von Antidepressiva und kann keine therapeutische Wirksamkeit nachweisen.

In zwei diabetes-basierten Mäusemodellen reduzierte Semaglutid angstähnliche und diabetesassoziierte depression-ähnliche Verhaltensweisen, während eine Studie auch kognitive Verbesserungen berichtete. Klinische Studien mit Menschen mit Adipositas lieferten jedoch keine konsistenten Beweise für psychiatrische Vorteile. Insbesondere fand eine kleine randomisierte Studie mit 35 übergewichtigen oder fettleibigen Erwachsenen mit Depressionen und kognitiven Dysfunktionen keine signifikante Verbesserung der depressiven Symptome, der Kognition oder des Suizidrisikos. Pharmakovigilanzanalysen ergaben ebenfalls widersprüchliche Signale bezüglich des Misserfolgs der antidepressiven Behandlung, von Depressionen und Selbstverletzungen, aber diese Berichterstattungsmuster können keinen Nutzen oder Schaden nachweisen. Die Autoren warnten, dass die psychiatrische Verwendung eine sorgfältige Überprüfung auf Essstörungen und klinisch signifikanten Gewichtsverlust erfordert.

Fazit

Die Studienergebnisse unterstützen derzeit nicht die Verwendung von GLP-1R-Agonisten als Behandlungen für Depressionen oder PTSD. Die therapeutischen Vorteile, falls vorhanden, könnten besonders relevant bei Personen mit metabolischen Dysfunktionen sein, was möglicherweise die Auswirkungen der GLP-1R-Agonisten auf metabolische und entzündliche Wege widerspiegelt.

In zukünftigen Studien sollten Forscher individuelle GLP-1RAs vergleichen, ihre Mechanismen untersuchen und herausfinden, ob metabolische Komorbiditäten die Behandlungsergebnisse bei Depressionen und PTSD beeinflussen. Die Einbeziehung validierter Modelle der trauma-bedingten Pathologie in Verbindung mit gezielten klinischen Studien könnte ebenfalls helfen, festzustellen, ob GLP-1RAs therapeutisches Potenzial für psychiatrische Störungen haben.

Quellen: