Semaglutid verlangsamt die Blutprotein-Signatur, die mit zukünftigem Demenzrisiko verbunden ist.

Bei älteren Erwachsenen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Übergewicht oder Fettleibigkeit verlangsamte Semaglutid die Verschlechterung eines blutbasierten Risikosignals für Demenz und bietet neue Hinweise darauf, wie kardiometabolische Behandlungen biologische Wege beeinflussen können, die mit der Gesundheit des Gehirns verbunden sind.

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Semaglutid, ein Agonist des Glucagon-ähnlichen Peptids-1 (GLP-1), das zur Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit eingesetzt wird, verringerte die Verschlechterung eines blutbasierten Proteinmusters, das mit zukünftigen Demenzrisiken in Verbindung steht, bei übergewichtigen oder fettleibigen älteren Erwachsenen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen ohne Diabetes, so eine neue Studie, die in der Zeitschrift Alzheimer’s & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring veröffentlicht wurde.

Hintergrund

Demenz ist eine weit verbreitete, altersbedingte Erkrankung, die aus mehreren miteinander interagierenden pathologischen Prozessen entstehen kann, einschließlich neurodegenerativer Proteinopathien, cerebrovaskulärer Erkrankungen und Neuroentzündungen. Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache für Demenz und geht mit fortschreitendem Gedächtnisverlust und kognitivem Abbau einher.

Biomarker, die spezifisch für die Alzheimer-Krankheit sind, wie Amyloid-Beta und Tau, werden im Liquor cerebrospinalis oder Plasma gemessen und haben die Diagnosestellung erheblich verbessert. Diese Biomarker können jedoch nicht vollständig die kumulativen Auswirkungen systemischer Komplikationen, einschließlich kardiovaskulärer und Stoffwechselerkrankungen, auf das allgemeine Demenzrisiko erfassen.

Die Plasma-Proteomik, die sich mit einer Vielzahl von Proteinen und maschinellem Lernen beschäftigt, zeigt vielversprechende Ansätze zur Vorhersage zukünftiger Demenzrisiken. Der Dementia SomaSignal Test (dSST) ist ein auf maschinellem Lernen basierender Risikowert im Blutplasma, der auf 25 spezifischen Proteinen basiert und das individuelle Risiko für eine Demenzdiagnose in den nächsten 5 und 20 Jahren vorhersagt.

Angesichts der konsistenten Verbindung zwischen kardiometabolischen Risikofaktoren und zukünftigen Demenzrisiken haben Forscher von Novo Nordisk (dem Hersteller von Semaglutid), Amsterdam UMC und Illumina eine statistische Analyse der Ergebnisse der SELECT-Studie durchgeführt, um die Auswirkungen von Semaglutid auf die zirkulierenden Proteinsignaturen zu bewerten, die mit dem zukünftigen Demenzrisiko in Verbindung stehen.

Studienaufbau

Die SELECT-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie, die die Auswirkungen des GLP-1-Rezeptoragonisten Semaglutid auf kardiovaskuläre Ergebnisse bei 17.604 übergewichtigen oder fettleibigen Erwachsenen im Alter von 45 Jahren oder älter mit bereits bestehender atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung ohne Diabetes untersuchte.

Die aktuelle Analyse umfasste Daten von 2970 Teilnehmern der SELECT-Studie im Alter von 65 Jahren und älter, die randomisiert entweder einmal wöchentlich Semaglutid, dosiert auf eine Zielmenge von 2,4 Milligramm über 16 Wochen, oder Placebo erhielten. Serumproben, die zu Beginn und nach 104 Wochen entnommen wurden, wurden mit dem dSST analysiert, um das Risiko für Demenz über 5 und 20 Jahre vorherzusagen.

Wichtigste Ergebnisse

Die Analyse der Studie ergab, dass das durch Proteomik vorhergesagte 5-Jahres-Demenzrisiko in beiden Gruppen, der Semaglutid-Gruppe und der Placebo-Gruppe, während des 104-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums zugenommen hat. Die Zunahme war jedoch in der Semaglutid-Gruppe um den Faktor 2,5 geringer. Dies entsprach einer um 26,0 % niedrigeren vorhergesagten Demenzereignisrate in diesen Teilnehmern.

Ähnlich war die Zunahme des durch Proteomik vorhergesagten 20-Jahre-Demenzrisikos in der Semaglutid-Gruppe um den Faktor 1,67 niedriger, was einer um 8,8 % niedrigeren vorhergesagten Demenzereignisrate entsprach.

Diese Ergebnisse deuten auf eine weniger ausgeprägte Wirkung von Semaglutid auf die 20-Jahre-Demenzrisikosignatur im Vergleich zur 5-Jahre-Risikosignatur hin. Die Autoren schlugen vor, dass dieser Unterschied die größere Kurzzeit-Sensitivität des 5-Jahres-Modells, reversiblere kurzfristige Entzündungs- oder Gefäßprozesse oder Unterschiede in der statistischen Kalibrierung zwischen den Vorhersagehorizonten widerspiegeln könnte. Die 104-wöchige Intervention könnte auch größere Auswirkungen auf kurzfristige Prozesse haben, während langfristige Risiken die kumulierten Lebensdauerexpositionen widerspiegeln, die möglicherweise weniger auf relativ kurzfristige Interventionen ansprechen.

Die Analyse der Verteilung der dSST-Risikokategorien nach 104 Wochen ergab eine signifikante Abwärtsverschiebung in der Semaglutid-Gruppe. Konkret war Semaglutid mit 36 % geringeren Chancen verbunden, in eine höhere Demenzrisikokategorie eingestuft zu werden, verglichen mit dem Placebo.

Unter 18 Teilnehmern, die demenzbezogene unerwünschte Ereignisse erlitten, waren die dSST-Risikokategorien zum Ausgangspunkt entweder hoch oder mittel bis hoch. Keiner dieser Teilnehmer wurde zu Beginn als geringes Risiko eingestuft. Diese Ereignisse wurden jedoch nicht systematisch bewertet, und die kleine Anzahl von Fällen sowie die Abhängigkeit von der Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse bedeuten, dass die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden sollten.

Bedeutung der Studie

Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass eine Behandlung von 104 Wochen mit Semaglutid möglicherweise systemische proteomische Signaturen verändert, die mit langfristigen Demenzrisiken in einer kardiometabolischen Population verbunden sind. Insgesamt stimmen die Studienergebnisse mit der Möglichkeit überein, dass Semaglutid die biologischen Prozesse, die mit Demenz in Verbindung stehen, durch metabolische, entzündliche, vaskuläre und möglicherweise neurologische Wege beeinflusst, auch wenn die verantwortlichen Mechanismen nicht direkt festgestellt wurden.

Etwa 76 % der demenzassoziierten Proteine im dSST haben nachweislich Rollen in der kardiometabolischen Erkrankung, was darauf hindeutet, dass dieses Proteinmuster die Vorteile von Semaglutid für die gemeinsamen Mechanismen widerspiegeln kann, die kardiometabolische Dysfunktionen mit Demenzrisiken verbinden.

Mechanistische Beweise legen nahe, dass GLP-1-Rezeptoragonisten, einschließlich Semaglutid, biologische Prozesse, die für Demenz relevant sind, beeinflussen können, indem sie die metabolische Regulation verbessern, Fettleibigkeit und systemische sowie neuro-Entzündungen reduzieren und die Endothelfunktion sowie die vaskuläre Gesundheit verbessern.

Echte Studien haben eine Verbindung zwischen einer Behandlung, die auf GLP-1-Rezeptoragonisten basiert, und einer niedrigeren klinischen Diagnose von Alzheimer-Krankheit und Demenz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes gefunden, obwohl Störfaktoren und Bias bestehen bleiben.

Besonders bemerkenswert ist, dass die Studie eine Verringerung des Behandlungseffekts auf die 20-Jahre vorhersagte Demenzrisiko-Signatur um 28 % nach Anpassung an Veränderungen des Body-Mass-Index (BMI) während des Studienzeitraums feststellt. Die Persistenz von etwa 72 % der Zusammenhang mit der Behandlung nach dieser Anpassung deutet darauf hin, dass Faktoren jenseits des Gewichtsverlusts mit der beobachteten Änderung des proteomischen Musters in der Semaglutid-Gruppe verknüpft sein könnten.

Die Studie analysierte Daten aus der SELECT-Studie, die zur Bewertung kardiovaskulärer Ereignisse konzipiert wurde, jedoch eine optimierte Patientenauswahl und Datenaufnahmeverfahren zur Verfolgung der kognitiven Gesundheit fehlte. Die proteomische Analyse war auch nachträglich und es wurden keine vordefinierten Anpassungen für Mehrfachtests auf diese Endpunkte angewendet.

Darüber hinaus beruhte die Studie auf einem Biomarker-basierten Risikoscore, der nicht auf standardisierten kognitiven Testergebnissen oder bewerteten Demenz-Ergebnissen beruht. Der dSST wurde außerdem mit EDTA-Plasmaproben entwickelt und validiert, während die SELECT-Analyse Serum verwendete, obwohl die Forscher eine hohe Übereinstimmung zwischen plasma- und serumableitenden Werten feststellten. Diese Einschränkungen schränken jede kausale Interpretation ein, dass Änderungen des proteomischen Musters durch Semaglutid zu einem niedrigeren klinischen Risiko für die Entwicklung von Demenz führen könnten.

Zukünftige Studien sollten untersuchen, ob die durch Proteomik vorhergesagte Risikominderung durch Semaglutid zu einem langsameren kognitiven Abbau oder einer niedrigeren Inzidenz von Demenz bei Personen mit kardiometabolischen Erkrankungen führt. Die Studie wurde von Novo Nordisk finanziert, das mit akademischen Partnern an der Studiengestaltung, Datenerhebung, Analyse sowie an der Vorbereitung und Überprüfung des Manuskripts beteiligt war. Zwei Autoren waren Mitarbeiter von Novo Nordisk und kleine Anteilseigner.

Quellen: