Lipid-Nanopartikel verstärken die Immunantwort gegen Lungenkrebs

Forscher am R. Ken Coit College of Pharmacy der University of Arizona haben eine neue Strategie entwickelt, die dem Immunsystem hilft, Lungenkrebstumoren effektiver zu erkennen und anzugreifen. Durch die Verpackung eines Chemotherapeutikums und eines RNA-Moleküls in einem winzigen Lipidträger verstärkte das Team eine Immunantwort, die das Tumorwachstum verlangsamte und die Wirkung der Immuntherapie verstärkte.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Naturkommunikationbeschreiben eine auf Nanotechnologie basierende Plattform, die das Chemotherapeutikum Paclitaxel mit einem Gen-Stilllegungsmolekül namens siRNA kombiniert. Das Lipidpaket verbessert die Abgabe beider Therapien an Lungentumorzellen.

Der Ansatz fördert einen Prozess namens immunogener Zelltod (ICD), eine Form des Krebszelltods, die das Immunsystem auf das Vorhandensein von Tumoren aufmerksam macht. Forscher betrachten ICD zunehmend als eine vielversprechende Möglichkeit, dem Körper dabei zu helfen, Krebszellen zu erkennen, anzugreifen und sich daran zu erinnern.

Jianqin Lu, John A. und Frances P. Ware, außerordentlicher Professor für Pharmazeutische Wissenschaften am U of A College of Pharmacy und Mitglied des U of A Comprehensive Cancer Center, leiteten die Forschung.

Trotz des erheblichen Potenzials der ICD-gestützten Immuntherapie werden ihre therapeutischen Anwendungen nach wie vor zu wenig genutzt. Da wir wissen, dass Paclitaxel ICD auslösen kann, haben wir die Abgabe des Arzneimittels an den Tumor verbessert, indem wir ein Fettmolekül namens Sphingolipid angehängt haben, um eine Fettblase oder ein Nanovesikel zu bilden. Wir können mehr Medikamente an die Tumorstelle bringen.“

Jianqin Lu, John A. und Frances P. Ware sind außerordentliche Professoren für Pharmazeutische Wissenschaften am U of A College of Pharmacy

Während das Medikament Krebszellen abtötet, wandert ein Protein namens Calreticulin (CRT) an die Oberfläche sterbender Zellen und erzeugt das, was Forscher als „Fress mich“-Signal beschreiben, das Immunzellen anzieht. CRT fungiert als Leuchtfeuer für Zellen, sogenannte Phagozyten, die sterbende Tumorzellen verschlingen und dabei helfen, die ICD-Reaktion auszulösen.

Einige Tumore entgehen dieser Reaktion, indem sie ein Molekül namens STC1 verwenden, das verhindert, dass CRT die Zelloberfläche erreicht. Dadurch wird die Immunantwort geschwächt und die Aktivität zelltötender T-Zellen verringert.

Um diesem Effekt entgegenzuwirken, verwendeten die Forscher ein siRNA-Molekül namens siSTC1, um die Aktivität des STC1-Gens durch gemeinsame Abgabe mit Paclitaxel zum Schweigen zu bringen.

Das Team testete die Strategie in zwei Krebszelllinien: Lewis-Lungenkrebszellen, die eine hohe STC1-Genexpression aufweisen, und MC38-Dickdarmkrebszellen, die eine geringere STC1-Expression dieser Gene aufweisen. Sie fanden heraus, dass die Kombination aus dem Medikament und der siRNA, die das STC1-Gen zum Schweigen bringt, viel wirksamer gegen Lungenkrebszellen war als gegen MC38-Zellen.

„Wenn Sie eine ICD-Immunantwort auslösen, sollte es keine Tumorentwicklung oder eine verzögerte Tumorentwicklung geben“, sagte Lu.

Anhand von Mausmodellen für Lungenkrebs stellten Lu und seine Kollegen fest, dass die Kombination von SCT1-siRNA und Paclitaxel je nach Krebsart drei von fünf Tumoren und in einigen Fällen vier von fünf Tumoren ausrottete.

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass das siSTC1-Paclitaxel-Paket die Tumorempfindlichkeit gegenüber einer PD-1-Blockadebehandlung erhöhte, einer Art Krebsimmuntherapie, die es dem Immunsystem ermöglicht, Krebszellen besser zu erkennen und zu zerstören.

„Sie verändern wirklich die Mikroumgebung des Tumors“, sagte Lu. „Die Paclitaxel-siSTC1-Kombination verstärkt die PD-1-Blockade-Therapie und die Krebsimmuntherapie. Auf diese Weise kann ein solcher Prozess Auswirkungen haben.“

Lu sagte, die Plattform könne zur Behandlung vieler Krebsarten mit hoher STC1-Expression eingesetzt werden, darunter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, einige Darmkrebsarten, Brustkrebs, Leberkrebs und Eierstockkrebs.

Das Team hofft, mit klinischen Onkologen zusammenzuarbeiten und die Plattform schließlich in einer klinischen Phase-1-Studie voranzutreiben.

Weitere Co-Autoren vom U of A College of Pharmacy sind Wenpan Li, Forscher/Wissenschaftler III; Zhiren Wang, ehemaliger Postdoktorand; Mengwen Li, Doktorandin der Pharmazeutischen Wissenschaften; Yanhao Jiang, Doktorand der Pharmazeutischen Wissenschaften; Shuang Wu, Doktorand der Pharmazeutischen Wissenschaften; Leyla Cordova, Masterstudentin der Pharmazeutischen Wissenschaften; und MinHyeok Kim, ehemalige studentische Forscherin.

Quellen: