Neue Tumororganoide stärken die Präzisionsonkologieforschung

In zwei neuen Studien unter der Leitung von Forschern von Weill Cornell Medicine wurden bei der Entwicklung patienteneigener Tumor-„Organoide“ für die präklinische Forschung erhebliche Fortschritte erzielt. Die Fortschritte stellen einen Fortschritt in der Präzisionsmedizin dar und deuten auf die routinemäßigere Verwendung von Tumororganoiden als Modelle zur Bewertung und Optimierung von Krebsbehandlungen hin.

Organoide sind dreidimensionale Zellklumpen, die strukturelle und funktionelle Merkmale eines Organs, Tumors oder anderen Gewebes nachahmen. In einer der neuen Studien, veröffentlicht am 26. Juni in Wissenschaftliche Fortschritte, Die Forscher des Englander Institute for Precision Medicine in Weill Cornell entwickelten eine Bibliothek von 220 Organoiden, die aus Tumoren von Patienten gezüchtet wurden, die mit Einverständniserklärung gewonnen wurden. Sie zeigten, dass diese Tumororganoide über längere Zeiträume wichtige Merkmale der Ausgangstumoren beibehielten und sich bei Screenings zur Identifizierung unerkannter Behandlungskandidaten als vielversprechend erwiesen. In der anderen Studie, die am 13. Mai in Cell Reports Methods veröffentlicht wurde, entwickelten die Forscher Lungentumor-Organoide, die T-Zellen und andere Elemente der Immunumgebung des Tumors enthalten, die bekanntermaßen ein wichtiger Faktor für das Ansprechen auf die Behandlung sind.

„Die wichtigste Erkenntnis aus diesen Studien ist, dass von Patienten stammende Tumororganoide zu sehr nützlichen Hilfsmitteln für die Präzisionsonkologie werden“, sagte die leitende Autorin Dr.

Modellierung der Krebslandschaft

Die in der ersten Studie entwickelte Bibliothek mit 220 Organoiden stammt aus Tumorproben von 190 Patienten und umfasst 15 verschiedene Krebsarten, was sie zu einer ungewöhnlich vielseitigen Forschungsplattform macht.

Das Team charakterisierte die Organoide umfassend und zeigte, dass sie hinsichtlich ihres mikroskopischen Aussehens, der Treiber-DNA-Mutationen, der Genexpressionsmuster und anderer Merkmale eine hohe und stabile Ähnlichkeit mit ihren Ausgangstumoren aufweisen.

Um den Nutzen der Organoide zu demonstrieren, wählte das Team eine Untergruppe von Patiententumoren aus, die auf der Grundlage klinischer Standardkriterien für eine Behandlung mit einer neuen Medikamentenklasse namens PARP-Inhibitoren als nicht geeignet erachtet wurden. Anschließend testeten sie einen PARP-Inhibitor, Talazoparib, an diesen Organoiden und stellten fest, dass mehr als die Hälfte (58 %) eine erhebliche Empfindlichkeit dafür zeigten, was bedeutet, dass die aktuellen klinischen Kriterien Patienten ausschließen, die von solchen Medikamenten profitieren könnten. Das Team charakterisierte die Mutations- und anderen Merkmale, die diese Organoide anfällig machten – was Hinweise darauf lieferte, wie die klinischen Kriterien erweitert werden könnten – und identifizierte Arzneimittel, die die Wirkung von Talazoparib synergistisch verstärken.

„Im Wesentlichen scheinen diese Organoide sehr gute präklinische Modelle des Ausgangstumors zu sein und sind praktische Modelle, da sie langfristig verwendet werden können“, sagte die Co-Senior-Autorin der Studie, Dr. Andrea Sboner, außerordentliche Professorin für Pathologie und Labormedizin, Direktorin für Informatik und Computerbiologie am Englander Institute und Mitglied des Sandra and Edward Meyer Cancer Center in Weill Cornell.

Rekapitulation der Tumorimmun-Mikroumgebung

In der zweiten Studie entwickelte das Team eine Reihe von Methoden zur Herstellung patienteneigener Lungentumor-Organoide, die T-Zellen und andere Immunzellen umfassen, die normalerweise in und um Tumoren vorkommen. Krebsbiologen haben seit langem die Bedeutung dieser Immunmikroumgebung für das Ansprechen auf Behandlungen erkannt, ihre Rekapitulation aus Tumorproben war jedoch eine Herausforderung.

Die Forscher entwickelten Tests zur schnellen Bewertung der Aktivitäten von T-Zellen in diesen Organoiden unter verschiedenen Behandlungsschemata, einschließlich Checkpoint-Inhibitor-Therapien, die die Immunantwort verstärken.

Alle Assays, die wir für diese „immunkompetenten“ Organoide entwickelt haben, sind für Hochdurchsatztests skalierbar, was das Versprechen dieser Modelle für die Präzisionsmedizin unterstreicht.“

Dr. M. Laura Martin, leitende Autorin

Organoide als Avatare

Insgesamt zeigten die Studien verschiedene Möglichkeiten auf, wie von Patienten stammende Tumororganoide für die präklinische Forschung verwendet werden können. Wie die Forscher feststellten, gibt es viele weitere mögliche Anwendungen.

„Sie können diese Organoide als Patienten-‚Avatare‘ während klinischer Studien zu experimentellen Therapien verwenden, um beispielsweise ein frühes Bild von Behandlungseffekten und Nebenwirkungen zu erhalten“, sagte Dr. Juan Miguel Mosquera, Professor für Pathologie und Labormedizin und Direktor für Forschungspathologie am Englander Institute, der wie Dr. Sboner Co-Senior-Autor des ersten Artikels und Co-Autor des zweiten war.

Die Wissenschaftler stellen sich auch den zukünftigen Einsatz der Tumor-Organoid-Technologie bei der Auswahl von Behandlungen für einzelne Patienten vor: Sie züchten ein Organoid aus einer Tumorprobe des Patienten und testen es dann schnell mit verschiedenen Behandlungsschemata, um herauszufinden, welche am besten funktionieren.

„Es klingt wie Science-Fiction, ist aber nicht weit weg“, sagte Dr. Mosquera, der auch Mitglied des Meyer Cancer Center in Weill Cornell und Pathologe am NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center ist.

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