Open-Source-Tool automatisiert Daten-Reanalyse zur Erkennung seltener Krankheiten

Ein neu entwickeltes Open-Source-Tool zur gründlichen Neuanalyse genomischer Daten ist äußerst effektiv bei der Erkennung neuer Diagnosen seltener Krankheiten. Und die Fähigkeit des Tools, gespeicherte DNA-Daten häufig und automatisch erneut zu untersuchen, wird Hunderten von Familien zeitnahere Antworten gewährleisten.

Weltweit führende Untersuchungen haben ergeben, dass Talos, das von Forschern in Australien und den USA entwickelt und validiert wurde, in der Lage war, seltene Krankheiten in großem Umfang, schnell und zu geringen Kosten zu diagnostizieren und so einen großen Engpass zu beheben.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Naturmedizinstellte fest, dass das Tool bemerkenswert effizient sei und neue genetische Diagnosen bei mehr als 200 Patienten identifizierte, bei denen Genomtests die Ursache für ihre Erkrankung nicht finden konnten. Die Ergebnisse legen auch den Grundstein für KI-gestützte Ansätze in diesem schnell wachsenden Bereich der Genommedizin.

Die Forschung wurde vom Murdoch Children’s Research Institute (MCRI) und Victorian Clinical Genetics Services (VCGS) in Zusammenarbeit mit dem Center for Population Genomics (eine gemeinsame Initiative von MCRI und dem Garvan Institute of Medical Research), dem Broad Institute of MIT und Harvard sowie Microsoft Research geleitet.

MCRI-Professorin Zornitza Stark, ebenfalls klinische Genetikerin am VCGS, sagte, Talos würde die Ergebnisse für Patienten und Familien, die von seltenen Krankheiten betroffen sind, verändern.

In Australien sind mehr als jeder siebzehnte Mensch von genetischen Erkrankungen wie Muskeldystrophie betroffen.

Professor Stark sagte, dass Genomtests zwar die Diagnose seltener Krankheiten revolutioniert hätten, mehr als die Hälfte der Patienten jedoch nach ihrem ersten Test nicht diagnostiziert worden seien.

Im Gegensatz zu den meisten medizinischen Untersuchungen können Genomdaten langfristig gespeichert und mit zunehmendem Wissensstand erneut analysiert werden. Allerdings ist die manuelle Reanalyse arbeitsintensiv, kostspielig und schwer in großem Maßstab umzusetzen, sodass derzeit nur wenige Patienten davon profitieren.

Wir haben Talos entwickelt, um diese Hindernisse durch die Automatisierung des Reanalyseprozesses zu überwinden. Das Tool integriert monatliche Aktualisierungen neuer Erkenntnisse über Gene und Varianten und ihre Rolle bei Krankheiten und markiert automatisch nur potenzielle neue Diagnosen. Dadurch kann der Reanalyseprozess auf Tausende von Patienten skaliert und häufig durchgeführt werden.“

Zornitza Stark, MCRI-Professorin

Die Forscher validierten Talos zunächst anhand zweier zuvor analysierter Kohorten seltener Krankheiten mit 1.089 Patienten aus den USA und Australien. Talos identifizierte erfolgreich etwa 90 Prozent der bereits bekannten Diagnosen und lieferte durchschnittlich nur 1,3 Kandidatenvarianten pro Familie, was eine hohe Effizienzrate demonstriert.

Kaitlin Samocha, assoziiertes Mitglied des Broad Institute und außerdem Assistenzprofessorin am Center for Genomic Medicine am Massachusetts General Hospital und der Harvard Medical School, sagte: „Da die genetische Sequenzierung zu einem Standardbestandteil der Gesundheitsversorgung wird, wächst der Rückstand an nicht diagnostizierten Familien schnell. Wir haben Talos so konzipiert, dass nur wenige Varianten pro Patient zurückgegeben werden, wodurch der analytische Engpass verringert und die Zeit bis zur Diagnose verkürzt wird.“

Für die Studie testete das Team Talos dann in einer Kohorte von 4.735 Kindern und Erwachsenen mit seltenen Krankheiten. Die Familien hatten sich zuvor Genomtests entweder durch Australian Genomics oder VCGS unterzogen, die Diagnose blieb jedoch ein Rätsel. Talos identifizierte 241 neue Diagnosen und lieferte eine zusätzliche diagnostische Ausbeute von 5,1 Prozent für ein breites Spektrum von Erkrankungen, darunter neurologische Entwicklungs-, Herz- und Nierenstörungen.

Mehr als die Hälfte der Zusatzdiagnosen resultierte aus wissenschaftlichen Erkenntnissen. Die durchschnittliche Zeit, die Talos benötigte, um eine neue Diagnose zu stellen, sobald zusätzliches Wissen öffentlich verfügbar wurde, betrug 32 Tage, wobei einige Diagnosen bereits nach einem Tag gestellt wurden. Die geschätzten Kosten betrugen weniger als 12 US-Dollar für die Durchführung des ersten Arbeitsablaufs für alle 1.000 Genome und dann weniger als 2 US-Dollar pro Jahr für die monatliche Durchführung der erneuten Analyse.

Wichtig ist, dass die Studie feststellte, dass die neuen Diagnosen bereits größere Auswirkungen auf Familien hatten. Weitere Tests wurden bereits bei mehr als 50 weiteren Familienmitgliedern durchgeführt und dienen der Überwachung, Behandlung und reproduktiven Entscheidungsfindung, insbesondere bei erblichen Herzerkrankungen.

Professor Daniel MacArthur, Direktor des Zentrums für Populationsgenomik, sagte, die Ergebnisse unterstreichen das schnelle Tempo der Genomentdeckung und die Bedeutung einer systematischen Neuanalyse.

„Jedes Jahr werden Hunderte neuer Gen-Krankheits-Assoziationen und Tausende neuer Varianteninterpretationen veröffentlicht“, sagte er. „Durch die automatisierte Reanalyse können wir dieses Wissen viel schneller als mit herkömmlichen Modellen in einen echten klinischen Nutzen für Familien umsetzen.“

Die Arbeit schafft auch Grundlagen für die Integration von Werkzeugen der künstlichen Intelligenz in die Diagnose genetischer Erkrankungen, ein Schwerpunkt des neu gegründeten Konsortiums Australian Alliance for Secure Genomics and AI in Rare Disease (AASGARD) unter der Leitung von Professor MacArthur und seinem Team.

Microsoft-Forschung Der Hauptforscher Jeremiah Wander sagte; „Talos ist Open-Source, überprüfbar und darauf ausgelegt, auf einer Standard-Computerinfrastruktur zu laufen, mit geringen laufenden Kosten bei maßstabsgetreuer Bereitstellung. Die Studie liefert wichtige Beweise für die zukünftige Politik rund um die Diagnose seltener Krankheiten.“

Annabelle, 5, leidet am ReNU-Syndrom, einer seltenen genetischen Störung, die zu schweren geistigen und körperlichen Behinderungen führt. Sie ist sehbehindert, kann nicht sprechen und weist erhebliche Entwicklungsverzögerungen auf. Bis vor etwa einem Jahr litt sie zudem unter häufigen Anfällen.

Kiera sagte, es gebe vor der Geburt keine Anzeichen dafür, dass Annabelle lebenslange gesundheitliche Probleme haben würde.

„Innerhalb von 24 Stunden nach ihrer Geburt wurde Annabelle auf die Intensivstation des Royal Children’s Hospital gebracht“, sagte sie.

„Annabelle konnte weder atmen noch alleine essen, und ohne moderne Medizin wäre sie gestorben. Es dauerte sechs Wochen, bis die Ärzte sie stabilisierten, bevor wir sie nach Hause bringen konnten. Wir hatten zu diesem Zeitpunkt keine Antworten außer dem Verdacht, dass sie eine nicht diagnostizierte genetische Erkrankung hatte.“

Annabelle nahm an der von MCRI und VCGS geleiteten Acute Care Genomics-Studie teil, die ultraschnelle Genomtests für schwerkranke Neugeborene mit Verdacht auf genetische Erkrankungen durchführt.

Ihre Genomdaten wurden archiviert und Jahre später mit Talos erneut analysiert. Das ReNU-Syndrom wurde im Jahr 2025 identifiziert und bald darauf erhielt Annabelle dank des Tools eine Diagnose.

„Ein schwer krankes Kind zu haben, ist außerordentlich überwältigend und traumatisierend“, sagte Kiera. „Eine Diagnose hilft, einen Rahmen im Chaos und der Unsicherheit zu schaffen. Sie bedeutet auch, dass man sich nicht die Schuld für etwas gibt, das völlig zufällig passiert ist.“

Kiera sagte, Talos werde dafür sorgen, dass Familien, die von seltenen Krankheiten betroffen sind, zeitnahere Antworten erhalten.

„Annabelle litt jahrelang unter häufigen Anfällen, Anfällen, die unkontrolliert bleibende Hirnschäden verursachen“, sagte sie. „Eine frühere Kenntnis ihrer Diagnose hätte zu einer früheren, gezielteren Anfallsbehandlung führen können.“

Kiera sagte, die Diagnose bedeute, dass sie auch mit anderen betroffenen Familien in Kontakt treten könne.

„Die Diagnose verbindet Sie mit einer Gemeinschaft von Familien, die wirklich verstehen“, sagte sie. „Wenn man ein Kind mit einer seltenen Krankheit hat, ist die Isolation tiefgreifend. Andere zu finden, die die gleiche Realität leben, macht einen enormen Unterschied.“

Um ihren Zustand in den Griff zu bekommen, nimmt Annabelle wöchentlich an Therapiesitzungen teil, die Physiotherapie und Sprachtherapie umfassen, und nimmt außerdem mehrere Medikamente ein, um ihre Anfälle zu kontrollieren.

„In ihrer Entwicklung entspricht Annabelle einem sechs Monate alten Baby und muss rund um die Uhr betreut werden“, sagte Kiera.

„Sie hat gerade an einer Fachschule angefangen, was vor einem Jahr fast unmöglich schien. Jede Verbesserung, selbst ein kleiner Zuwachs an Bewusstsein oder Wohlbefinden, ist unbeschreiblich bedeutsam. Und die Art und Weise, wie sich die Medizin entwickelt, gibt uns echte Hoffnung.“

Quellen: