KI-gesteuerter Ansatz identifiziert vielversprechendes neues Ziel für die CAR-T-Zelltherapie

Führende CAR-T-Zelltherapie-Forscher haben ein Human-in-the-Loop-System für künstliche Intelligenz (KI) entwickelt, das die Expertise der Wissenschaftler bei der Suche nach brauchbaren Zielantigenen für die CAR-T-Zelltherapie fest in den Mittelpunkt stellt. Die Arbeit wurde von Experten der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania und des Penn’s Abramson Cancer Center geleitet und heute in veröffentlicht Zelle.

Als Proof-of-Concept entwickelte das Team ein CAR T, das auf das Glykoprotein Non-metastatic Melanoma Protein B (GPNMB) abzielt, den durch diesen KI-gesteuerten Ansatz nominierten Spitzenkandidaten, der in Mausmodellen mehrerer Krebsarten eine robuste tumortötende Aktivität zeigte.

Die CAR-T-Zelltherapie, eine personalisierte Form der Immuntherapie, die bei Penn Medicine entwickelt wurde und im letzten Jahrzehnt die Behandlung verschiedener Arten von Blutkrebs revolutioniert hat, wird zunehmend bei anderen soliden Krebsarten und sogar bei nicht krebsartigen Erkrankungen getestet. Allerdings bleibt die Identifizierung der besten Antigene, auf die die CARs abzielen, eine Herausforderung bei der Anwendung der CAR-T-Zelltherapie über Blutkrebs hinaus. Die derzeit von der FDA zugelassenen CAR-T-Zelltherapien zielen auf Oberflächenantigene ab, die bei Blutkrebs weit verbreitet sind, bei anderen Krebsarten jedoch nicht. Das Finden der richtigen Ziele für neue CAR-T-Anwendungen ist ein unglaublich zeitaufwändiger und arbeitsintensiver Prozess, der durch die ständig wachsende Datenmenge noch verstärkt wird.

„Die Entdeckung eines guten CAR-Ziels ist wie der Versuch, die Nadel im Heuhaufen zu finden, nur dass der Heuhaufen immer größer wird, je mehr Sequenzierungsdaten verfügbar werden“, erklärte Hauptautor Daniel Baker, PhD, der im Dezember 2025 an der Penn University promovierte und diese Arbeit unter der Leitung des CAR-T-Zelltherapie-Pioniers Carl June, MD, und Zoltan Arany MD, PhD, Lehrstuhl für Physiologie an der Penn, abschloss. „Wir dachten, dass dies ein starker Anwendungsfall für KI wäre, da eine der Stärken großer Sprachmodelle (LLMs) in der Menge an Daten liegt, die sie berücksichtigen können. Menschliche Experten zeichnen sich dadurch aus, dass sie in die Tiefe gehen, während LLMs gut darin sind, ein breites Datenspektrum zu durchsuchen. Deshalb haben wir ein Framework geschaffen, das diese Stärken kombiniert, um eine systematische Methode zur Nominierung und Priorisierung potenzieller Ziele zu schaffen.“

Beschleunigung der Zielerkennung bei Hautkrebs

Um sein KI-Framework zu entwickeln und zu testen, konzentrierte sich das Forschungsteam auf Hautkrebs. Im Gegensatz zu anderen soliden Tumoren haben breite Immuntherapiestrategien wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren und in jüngerer Zeit die Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) Wirksamkeit bei Melanomen gezeigt, was darauf hindeutet, dass andere Immunstrategien wie die CAR-T-Zelltherapie klinische Auswirkungen haben könnten, wenn ein gutes CAR-Ziel identifiziert werden könnte.

Die Forscher integrierten vier öffentlich verfügbare Einzelzell-RNA-Sequenzierungs-Hautkrebs-Datensätze zusammen mit Daten aus öffentlichen Datenbanken mit spezifischen Richtlinien, um die über 10.000 potenziellen Ziele für kritische CAR-T-Zell-Zielmerkmale zu priorisieren. Anschließend nutzten sie mehrere Frontier-LLMs, um ideale Ziele aus dieser priorisierten Liste zu nominieren. Diese Simulationen wurden dann unabhängig voneinander 1.000 Mal wiederholt, um einige der inhärenten Risiken und bekannten Probleme der KI, wie etwa Halluzinationen, auszusortieren. Die Ergebnisse wurden kombiniert, um eine endgültige Auswahlliste vorrangiger Ziele für die Expertenprüfung und biologische Validierung zu erstellen.

Durch den Aufbau dieses KI-Frameworks für die Arbeit mit öffentlichen Datensätzen hoffen wir, die Zielerkennung zu demokratisieren, sodass sie weithin verfügbar ist, über Teams hinaus, die Zugang zu klinischen Proben haben, oder große Institutionen, die in der Lage sind, ihre eigene Sequenzierung durchzuführen.“

Daniel Baker, PhD, Hauptautor

Sobald das Framework erstellt war, dauerte der gesamte Prozess weniger als ein paar Wochen und war damit weitaus schneller und kostengünstiger als die aktuellen manuellen Methoden zur Zielerkennung, die mehrere Monate bis mehrere Jahre dauern können. Anschließend validierte das Forschungsteam die Ziele in Labortests, um zu bestätigen, dass sie auf der Oberfläche von Krebszellen exprimiert wurden, und baute ein CAR auf, das auf ihr Hauptziel, GPNMB, abzielte. Weitere präklinische Tests des GPNMB CAR T in Labormodellen zeigten Wirksamkeit nicht nur bei Melanomen, sondern auch bei Modellen für Leukämie und Darmkrebs.

Ein KI-Fortschritt, jetzt für alle verfügbar

„Unseres Wissens stellt diese Studie eine der ersten Anwendungen großer Sprachmodelle im Bereich der Zell- und Gentherapie dar, einschließlich der CAR-T-Zelltherapie“, sagte June, Richard W. Vague-Professor für Immuntherapie an der Penn. „Unser Ziel war es zu zeigen, wie LLMs in der wissenschaftlichen Entdeckung eingesetzt werden können, um effizient neue Ziele zu finden und neue Therapien zu entwickeln.“

Obwohl das Team das Framework anhand von Hautkrebsdaten entwickelte, war es speziell darauf ausgelegt, modular und krankheitsunabhängig zu sein, was bedeutet, dass der gleiche Ansatz für jede Krebsart oder sogar andere Krankheiten verwendet werden kann. Es ist auch für die Arbeit mit verschiedenen Arten von Datensätzen konzipiert. Ebenso wurde das Framework nicht für ein bestimmtes LLM oder Modell entwickelt, sodass es auf zukünftige Modelle angewendet werden kann, während sich LLMs weiterentwickeln und weiterentwickeln.

„Diese Arbeit zeigt, wie KI die riesige und wachsende Fülle bioinformatischer Daten auf systematische und datengesteuerte Weise erschließen kann“, sagte Arany, Samuel-Bellet-Professor für Kardiologie an der Penn. „Das ist nur die Spitze des Eisbergs, denn die Agenten-KI ist auf dem Vormarsch.“

Das KI-Framework ist im Methodenteil der Arbeit enthalten, sodass andere Wissenschaftler es für ihre eigene Forschung nutzen und anpassen können. Das Penn-Forschungsteam plant, das Framework auf andere Krebsarten und -krankheiten anzuwenden und die GPNMB-zielgerichtete CAR-T-Zelltherapie für mögliche zukünftige klinische Studien weiter zu verfeinern.

Sikander Hayat, PhD, von der Icahn School of Medicine am Mount Sinai und der RWTH Aachen, ist zusammen mit Baker, June und Arany Co-Korrespondentautor des Manuskripts.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health (CA248315, 1P01CA214278 und R01CA226983), dem Centurion Foundation Innovation Fund, dem Parker Institute for Cancer Immunotherapy und dem Norman and Selma Kron Endowed Fellowship unterstützt.

Quellen: