Von KI entwickelter molekularer Schalter nutzt Koffein, um manipulierte Zellen zu steuern

Für viele von uns ist eine warme Tasse Kaffee der Start in den Tag. Für Forscher von Texas A&M Health könnte es auch eine neue Möglichkeit bieten, manipulierte Zellen in zukünftigen Medikamenten zu kontrollieren.

Ein Team am Texas A&M Health Institute of Biosciences and Technology hat einen auf künstlicher Intelligenz basierenden molekularen Schalter entwickelt, der Koffein nutzt, um künstlich hergestellte Proteine ​​in lebenden Zellen schnell zu trennen und bei Bedarf zelluläre Reaktionen auszulösen. Die Plattform mit dem Namen CODS, kurz für Caffeine-operated dissociation system, könnte Wissenschaftlern dabei helfen, sicherere und besser kontrollierbare Gen- und Zelltherapien zu entwickeln.

Die Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift der American Chemical Societywurde von Yubin Zhou, MD, PhD, FAAAS, FAIMBE, FRSC, Direktor des Zentrums für translationale Krebsforschung am Institut für Biowissenschaften und Technologie und Professor am Texas A&M Naresh K. Vashisht College of Medicine, zusammen mit Tianlu Wang, PhD, und Kollegen geleitet. Die Doktoranden Brendan McKee und Tatsuki Nonomura spielten eine zentrale Rolle in der Arbeit, wobei McKee das KI-gesteuerte Proteindesign und die Computermodellierung vorantreibt und Nonomura wichtige Studien zur Molekulartechnik und Validierung lebender Zellen leitet.

KI verändert die Art und Weise, wie wir die Biologie gestalten. Anstatt uns nur auf Proteinteile zu verlassen, die bereits in der Natur vorkommen, können wir jetzt neue Miniproteine ​​mit spezifischen Verhaltensweisen entwickeln. Hier haben wir KI eingesetzt, um Koffein in einen präzisen Auslöser für die Kontrolle manipulierter Zellen zu verwandeln.“

Yubin Zhou, MD, Professor, Texas A&M Naresh K. Vashisht College of Medicine

KI als molekularer Architekt

Die neue Arbeit baut auf Zhous früheren auf Koffein reagierenden Technologien auf, geht jedoch in eine deutlich andere Richtung.

Frühere Systeme zeigten, dass Koffein dabei helfen kann, künstlich hergestellte Proteine ​​zusammenzuführen. CODS bewirkt jedoch das Gegenteil: Es nutzt Koffein, um Proteine ​​auseinanderzureißen. Dieser Unterschied ist wichtig, da zukünftige Therapien möglicherweise Möglichkeiten benötigen, Zellen nicht nur zu aktivieren, sondern sie bei Bedarf auch anzuhalten, zu beruhigen oder zurückzusetzen.

Um CODS zu bauen, nutzte das Team KI-gesteuertes Proteindesign, um einen kleinen synthetischen Binder zu entwickeln, der ein auf Koffein reagierendes Proteinmodul erkennt. Das Bindemittel hält das System zusammen, wenn Koffein fehlt, und wenn Koffein hinzugefügt wird, trennen sich die Proteine.

Auf diese Weise wirkt CODS wie eine molekulare Klammer. Ohne Koffein bleibt der Verschluss geschlossen. Bei Koffein öffnet sich der Verschluss.

„Viele genetisch kodierte molekulare Werkzeuge wirken wie Beschleuniger“, sagte Wang. „CODS gibt uns etwas, das einer Brems- oder Pausentaste näher kommt.“

Hochleistungsrechnen

Der KI-gesteuerte Designprozess erforderte erhebliche Rechenleistung. Das Team nutzte Proteindesign-Algorithmen und molekulare Simulationen, um synthetische Bindemittel zu identifizieren, zu bewerten und zu verfeinern, bevor es die vielversprechendsten Kandidaten in lebenden Zellen testete.

Diese Arbeit wurde durch den Texas A&M High Performance Research Computing (HPRC)-Dienst ermöglicht, der die erforderliche Rechenleistung bereitstellte, um fortschrittliche KI-gesteuerte Proteindesign-Workflows in großem Maßstab auszuführen.

„Hochleistungsrechnen war für dieses Projekt unerlässlich“, sagte Zhou. „KI-Proteindesign ist rechenintensiv. Der Texas A&M HPRC-Service hat uns geholfen, viel schneller von einer konzeptionellen Idee zu einem funktionellen molekularen Schalter zu gelangen.“

Das resultierende System reagierte auf sehr niedrige Koffeinkonzentrationen, funktionierte innerhalb von Minuten und konnte durch Zugabe oder Entfernung von Koffein wiederholt umgekehrt werden.

Steuerung von Genen, Zelltod und Immunzellen

Die Forscher demonstrierten CODS auf drei Arten.

Zunächst nutzten sie es zur Kontrolle der Genaktivität. Ohne Koffein blieb ein manipulierter Genschaltkreis aktiv. Bei der Zugabe von Koffein trennte CODS die Zielproteine, die erforderlich sind, um das Gen aktiviert zu halten, wodurch die Genaktivität stark reduziert wurde. Durch die Entfernung von Koffein konnte sich das System erholen.

Zweitens nutzte das Team CODS, um den programmierten Zelltod zu kontrollieren. Durch die Neuverdrahtung eines Zelltodproteins mit dem auf Koffein reagierenden Schalter schufen sie ein System, in dem Koffein einen entzündlichen Zelltod, bekannt als Pyroptose, auslösen kann. Dies könnte Wissenschaftlern bei der Untersuchung von Entzündungen helfen und könnte eines Tages die Entwicklung therapeutischer Zellen unterstützen, die bei Bedarf eliminiert werden können.

Bei der am stärksten umgesetzten Demonstration handelte es sich schließlich um CAR-T-Zellen – Immunzellen, die so entwickelt wurden, dass sie Krebs erkennen und bekämpfen. CAR-T-Zelltherapien haben bei einigen Blutkrebsarten zu bemerkenswerten Ergebnissen geführt, sie können jedoch auch schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, wenn Immunzellen zu aktiv werden. Ein koffeininduzierter Sicherheitsschalter könnte Ärzten eine Möglichkeit bieten, die CAR-T-Zellaktivität vorübergehend zu reduzieren, ohne die therapeutischen Zellen dauerhaft zu zerstören.

Mithilfe von CODS hat dieses Team von Texas A&M ein geteiltes CAR-System entwickelt, das aktiv bleibt, wenn kein Koffein vorhanden ist, aber passiv bleibt, wenn Koffein hinzugefügt wird. In Labortests reduzierte Koffein die Aktivierung von CAR-T-Zellen stark, was darauf hindeutet, dass CODS ein praktischer Sicherheits-AUS-Schalter für manipulierte Immunzellen werden könnte.

Jenseits von Kaffee: Auf dem Weg zur programmierbaren Medizin

Zhou betonte, dass Koffein selbst kein Krebsmittel sei. Stattdessen dient Koffein als sicheres und vertrautes Signal, das mit speziell entwickelten Zellen kommunizieren kann.

„Kaffee wird Medikamente nicht ersetzen“, sagte Zhou. „Aber Koffein kann uns helfen, uns Medikamente vorzustellen, die besser kontrollierbar, reaktionsfähiger und sicherer für Patienten sind.“

Der umfassendere Fortschritt ist der Einsatz von KI zur Entwicklung neuer Proteine, die sich auf eine Weise verhalten, die die Natur nicht ohne weiteres bereitstellt. Ähnliche Strategien könnten schließlich verwendet werden, um Schalter zu bauen, die durch andere bekannte Moleküle, rezeptfreie Medikamente oder klinisch zugelassene Medikamente gesteuert werden.

Bevor CODS in die klinische Anwendung übergehen kann, muss das System weitere Tests in therapeutischen Zellen, Tiermodellen und krankheitsrelevanten Umgebungen durchführen. Dennoch markiert die Studie einen wichtigen Schritt in Richtung programmierbarer Medizin, indem sie einen Rahmen für die Entwicklung von Therapien bietet, die nach ihrer Verabreichung angepasst werden können.

„Leistungsstarke Therapien brauchen eine starke Kontrolle“, sagte Zhou. „Durch die Kombination von KI-entworfenen Proteinen, Hochleistungsrechnen und bekannten kleinen Molekülen bauen wir eine neue Sprache für die Kommunikation mit manipulierten Zellen auf.“

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