Das Alzheimer-Risikogen APOE4 beeinflusst die Knochengesundheit bei Frauen.

Neue Erkenntnisse zur Verbindung zwischen Alzheimer und Knochengesundheit

Wissenschaftler am Buck Institute for Research on Aging haben zusammen mit Kollegen der UC San Francisco herausgefunden, dass das Gen APOE4, der häufigste genetische Risikofaktor für Alzheimer, in weiblichen Mäusen die Knochengesundheit beeinträchtigt. Dies geschieht über einen Mechanismus, der mit herkömmlichen bildgebenden Verfahren nicht sichtbar ist und bereits in der Lebensmitte auftreten kann.

Die Ergebnisse, die in der Zeitschrift Advanced Science veröffentlicht wurden, zeigen einen unerwarteten biologischen Zusammenhang zwischen dem Risiko für Alzheimer und der Knochengesundheit auf. Außerdem wurde ein neuer molekularer Weg identifiziert, der eines Tages für eine frühere Diagnose des kognitiven Rückgangs oder zur Behandlung des Verlusts der Knochengesundheit bei Frauen, die das APOE4-Gen tragen, von Bedeutung sein könnte.

Was diese Erkenntnis so auffällig macht, ist, dass die Qualität der Knochen auf molekularer Ebene beeinträchtigt wird, die durch einen herkömmlichen Knochenscan einfach nicht erfasst werden kann. APOE4 stört ruhig die Zellen, die für die Stärkung der Knochen verantwortlich sind, und das geschieht spezifisch bei Frauen, was das Risiko für Alzheimer widerspiegelt.

Birgit Schilling, PhD, Professorin am Buck Institute und Hauptautorin der Studie

Ärzte haben schon lange festgestellt, dass Menschen mit Alzheimer häufiger Knochenbrüche erleiden und dass eine Diagnose von Osteoporose bei Frauen tatsächlich der früheste bekannte Indikator für Alzheimer ist. Doch der zugrunde liegende Mechanismus, der die Gesundheit des Gehirns mit der Knochengesundheit verbindet, blieb unklar.

Untersuchung der Verbindung zwischen Gehirn- und Knochengesundheit

Um diesen Zusammenhang zu erforschen, führten die Forscher unter der Leitung von Charles Schurman, PhD, eine proteomische Analyse des Knochengewebes älterer Mäuse durch. Dies ist eine umfassende Untersuchung aller im Gewebe vorhandenen Proteine. „Das Team stellte fest, dass der Knochen, besonders die Osteozyten, die langlebigen Zellen in ihm, ungewöhnlich reich an Proteinen sind, die mit neurologischen Krankheiten in Verbindung stehen, einschließlich Apolipoprotein E [APOE] und Amyloid-Vorläuferprotein,“ sagt Schurman. „Bemerkenswert ist, dass der APOE-Spiegel in Osteozyten bei älteren weiblichen Mäusen doppelt so hoch war wie bei jüngeren oder männlichen Mäusen.“

Das Team wandte sich dann einem humanisierten Mausmodell zu, das entweder APOE2 (verbunden mit reduziertem Alzheimer-Risiko), APOE3 (als neutral angesehen) oder APOE4 (die Risikovariation) trug, und analysierte Knochen- und Hippocampalgewebe derselben Tiere. APOE4 zeigte starke, geschlechtsspezifische Auswirkungen sowohl auf das Knochen-Transkriptom als auch auf das Proteom; die Forscher fanden heraus, dass die Veränderung auf proteinebene im Knochen tatsächlich ausgeprägter war als die entsprechenden Veränderungen im Hippocampus.

Trotz der Veränderungen auf der Proteinebene schien die Struktur des kortikalen Knochens unter bildgebenden Verfahren normal zu sein. Die Forscher fanden heraus, dass die Mängel in der Knochengesundheit nicht durch Veränderungen in der Knochengestalt oder -dichte verursacht wurden, sondern durch die Unterdrückung der perilakunaren/kanalikulären Umgestaltung durch APOE4, den Prozess, durch den Osteozyten aktiv die mikroskopischen Kanäle aufrechterhalten, die den Knochen mechanisch belastbar machen. Wenn diese Wartung zusammenbricht, verschlechtert sich die Knochengesundheit, selbst wenn der Knochen intakt aussieht.

„Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Osteozyten als frühe biologische Wächter für altersbedingten kognitiven Rückgang bei Frauen mit APOE4 dienen könnten,“ sagt Professorin Lisa Ellerby, PhD, ebenfalls eine der Hauptautorinnen der Studie. Das Ellerby-Labor untersucht genetische Risikofaktoren für Alzheimer. „Wir glauben, dass die gezielte Beeinflussung der Osteozytenfunktion eine neue Richtung zur Erhaltung der Knochengesundheit in dieser Population eröffnen könnte.“

Die Forscher betonen, dass es aus dieser Forschung eine tiefere Erkenntnis gibt, die die Wissenschaft des Gehirns und des Knochens verbindet. „Während wir glauben, dass diese Arbeit für menschliche Patienten mit Alzheimer oder Osteoporose relevant ist, hebt diese Studie auch die Notwendigkeit hervor, dass Forscher den menschlichen Körper als ein ganzes System betrachten sollten, ohne Organe und Krankheiten voneinander zu isolieren,“ sagt Ellerby.

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