Höherer Stress und BMI mit früherer Pubertät bei Mädchen verbunden.

Neue Forschungsergebnisse zeigen, wie Stress, Körpergewicht und Hormonmuster miteinander interagieren und beeinflussen, wann die Pubertät beginnt. Dies bietet neue Einblicke in langfristige Gesundheitsrisiken und Möglichkeiten zur frühen Intervention.

Studie: Steroide, Stress und Body-Mass-Index interagieren, um die Pubertätsentwicklung von Mädchen zu beschleunigen. Bildnachweis: Viktoriia Patapova/Shutterstock.com

Eine aktuelle Studie im Journal of Klinische Endokrinologie & Stoffwechsel identifizierte Muster des Steroidmetaboloms, die mit einem früheren Pubertätsbeginn verbunden sind, und untersuchte, ob BMI und Stressmarker diese Beziehung beeinflussen.

Pubertätsbeginn, Stress und das Steroidmetabolom

Menarche, der Beginn der ersten Menstruation, markiert sowohl den sozialen Übergang ins Erwachsenenleben als auch einen wichtigen biologischen Meilenstein in der Pubertät. Sie wird in der Regel 2 bis 4 Jahre nach dem Brustwachstum (Thelarche) eingeleitet. Der Zeitraum zwischen diesen beiden Ereignissen, der als pubertäres Tempo bezeichnet wird, hat ebenfalls eine klinische Bedeutung. Eine frühere Thelarche, eine frühere Menarche und ein längeres Tempo sind jeweils mit einem 20–30 % höheren Risiko für Brustkrebs verbunden.

Der Zeitpunkt der Pubertät wird durch eine Kaskade hormoneller Veränderungen geregelt, die das gesamte Steroidmetabolom umfasst, nicht nur Östrogene. Im Rahmen der hypothalamisch-hypophysären-adrenal (HPA) Achse setzen die Nebennieren auch Glukokortikoide als Reaktion auf Stress frei. Das Verhältnis von Androgenen zu Glukokortikoiden dient als Index für die Stressreaktivität: Ein höheres Verhältnis deutet auf eine weniger reaktive Stressreaktion hin, während ein niedrigeres Verhältnis auf eine überreagierende Stressreaktion hinweist. Wenn die Pubertät fortschreitet, werden Androgene der Nebennieren durch ovarielle Androgene, Östrogene und Progesteron ergänzt, die über die hypothalamisch-hypophysäre-ovarian (HPO) Achse produziert werden, und tragen gemeinsam zur Brustentwicklung, Pubarche und Menarche bei.

Ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI) und psychosozialer Stress sind unabhängig von einander mit einer früheren Pubertät verbunden, was auf eine bedeutende Wechselwirkung zwischen metabolischen, stressbedingten und reproduktiven Achsen hinweist. Die meisten Studien haben jedoch diese Faktoren isoliert untersucht, anstatt gemeinsam, sodass die kombinierten und möglicherweise synergistischen Effekte von Stress und BMI auf den pubertären Zeitpunkt nur unzureichend verstanden sind.

Experimentelle und tierexperimentelle Daten unterstützen eine direkte Interaktion zwischen den Stress- und Reproduktionsachsen während des pubertären Fensters, einer Phase erhöhter neuronaler Plastizität, in der die HPA-Achse aktiv neu kalibriert wird. Sobald die Pubertät abgeschlossen ist, nimmt diese Stressreaktivitätsplastizität ab. Wie sich diese Dynamik in menschlichen Populationen entfaltet und ob das Steroidmetabolom dieses Zusammenspiel erfasst, bleibt weitgehend unbeantwortet.

Identifizierung von Steroidmetabolom-Signaturen einer beschleunigten Pubertät und ihrer Einflussfaktoren

Diese Studie nahm an, dass Kindheitsstress die Glukokortikoide und Androgene erhöht, die von Fettgewebe in Östrogene umgewandelt werden, die das Brustwachstum antreiben, und dass ein erhöhter BMI in Kombination mit Stress mit dem frühesten Pubertätsbeginn assoziiert ist. Diese Beziehungen wurden bei Mädchen mit und ohne familiäre Brustkrebsanamnese untersucht.

Die LEGACY Girls Study umfasste 1.040 Mädchen im Alter von 6 bis 13 Jahren an 5 Standorten, wobei 51 % eine familiäre Brustkrebsanamnese hatten und 49 % Kontrollgruppen waren. Diese Teilnehmerinnen wurden alle 6 Monate auf pubertäre Bewertungen, Biomaterialien und anthropometrische Messungen untersucht.

Thelarche und Pubarche wurden hauptsächlich mithilfe der Pubertätsentwicklungsskala (PDS) bewertet. Morgendliches Urin wurde durch Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) analysiert. Metaboliten wurden nach Hormonklasse gruppiert und als Verhältnisse ausgedrückt, um androgenunabhängige Assoziationen zu isolieren. Stress wurde mit der Internalisierenden Komposit-Skala (Angst, Depression und Somatisierung) gemessen, und der BMI wurde aus halbjährlichen Höhen- und Gewichtsmessungen abgeleitet.

Zu Beginn wurden Daten zur familiären Krebsanamnese bis zur dritten Grade gesammelt, um einen kontinuierlichen Risikoscore für Brust- und Eierstockkrebs (BOADICEA) zu berechnen, zusammen mit Geburtsgewicht und der ethnischen Zugehörigkeit der Mutter. Parametrische Überlebensmodelle (Weibull-Modelle) wurden dann verwendet, um das Durchschnittsalter des pubertären Beginns vorherzusagen.

Hormonelle, Stress- und BMI-Interaktionen formen die pubertäre Entwicklung

Das Durchschnittsalter der Teilnehmerinnen betrug 8,1 Jahre, und 74 % identifizierten sich als nicht-hispanische Weiße. Die Mehrheit war weder übergewichtig noch fettleibig, die Stresswerte waren subklinisch (<60), und über die Hälfte hatte Mütter mit Bachelor- oder Hochschulabschlüssen.

In sowohl groben als auch angepassten Modellen waren vorpubertäre Steroidmetabolitpfade signifikant mit dem Beginn der Thelarche assoziiert. Höhere Gesamt-, Glukokortikoid-, Androgen- und Progesteronmetaboliten sagten jeweils eine frühere Thelarche voraus, während höhere Östrogene einen späteren Beginn vorhersagten. Die Assoziationen zur Pubarche spiegelten die der Thelarche wider, und ein erhöhtes Verhältnis von Androgenen zu Glukokortikoiden beschleunigte beide Meilensteine. Vorpubertäre Östrogene waren der einzige hormonelle Faktor, der signifikant mit dem Zeitpunkt der Menarche assoziiert war, wobei höhere Werte mit einem verzögerten Beginn verbunden waren.

Nach Anpassung an Kovariaten und vorpubertäre Östrogenspiegel waren höhere pubertäre Östrogenspiegel mit einer verzögerten Menarche assoziiert. Erhöhte pubertäre Androgene und Progesteron sagten ebenfalls eine verzögerte Menarche bei einem festen Alter der Thelarche voraus, was auf ein verlängertes pubertäres Tempo hinweist. Ein höheres Verhältnis von Androgenen zu Glukokortikoiden war mit einer früheren Menarche assoziiert, ein Effekt, der sich verstärkte, wenn die vorpubertären Hormonspiegel berücksichtigt wurden.

Interaktionen zwischen Stress, BMI und Hormonen verändern die Thelarche und Menarche erheblich, jedoch nicht die Pubarche. Mädchen mit hohen vorpubertären Glukokortikoiden, BMI und Stress erreichten die Thelarche 7,2 Monate früher als solche mit niedrigen Werten dieser Maße. Hoher BMI, kombiniert mit hohem Stress, war mit einer früheren Menarche in Anwesenheit höherer Glukokortikoidwerte verbunden, während hoher BMI in Kombination mit niedrigem Stress mit einer späteren Menarche in dieser Gruppe verbunden war.

Unter Bedingungen von niedrigem BMI und niedrigem Stress zeigte das vorpubertäre Progesteron die stärkste Assoziation mit einer frühen Menarche, wobei die pubertären Östrogene die Menarche am stärksten verzögerten. Erhöhte pubertäre Androgene und Progesteron waren jedoch ausschließlich in der Gruppe mit hohem BMI und niedrigem Stress mit einer früheren Menarche assoziiert.

Eine Hauptkomponentenanalyse unterstützte diese Ergebnisse. Zwölf Komponenten erfassten 95 % der Variation der Steroidmetaboliten, von denen vier mit dem Zeitpunkt der Thelarche verknüpft waren. Hauptkomponenten, die durch hohe Werte von Glukokortikoiden und anderen reichlich vorhandenen Metaboliten gekennzeichnet sind, waren mit früherer Thelarche und einem längeren pubertären Tempo assoziiert. Komponenten, die durch hohe Androgene und Progesteron in Kombination mit niedrigen Glukokortikoiden gekennzeichnet sind, waren mit früherer Thelarche, einem längeren Tempo und früherer Pubarche assoziiert. Deutlich erhöhte Pregnandiolwerte waren mit verzögerter Thelarche, Pubarche und Menarche sowie einem längeren Tempo verbunden. Stress und BMI modifizierten zusätzlich zwei dieser Komponenten-Assoziationen.

Fazit

Erhöhte Glukokortikoide und Androgene waren mit einem früheren Pubertätsbeginn und einem längeren pubertären Fenster assoziiert, insbesondere bei Mädchen mit hohem BMI und Stress, unabhängig von der familiären Brustkrebsanamnese. Eine Screening-Untersuchung zwischen 8 und 10 Jahren, kombiniert mit stressreduzierenden und gesundheitsfördernden Maßnahmen, kann helfen, Mädchen zu identifizieren und zu unterstützen, die ein Risiko für zukünftige Menstruations- und Brustgesundheitsprobleme haben.

Angesichts der Tatsache, dass diese Hormone in früheren Studien mit bis zu 2,6-fach höheren Wahrscheinlichkeiten von Brustkrebs in Verbindung gebracht wurden, birgt das langfristige Tracking hormoneller Biomarker potenziell zukünftige Screening-Möglichkeiten, insbesondere da die Raten für Brustkrebs mit frühem Einsetzen weiterhin steigen.

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Quellen: