Studie verknüpft Methylglyoxal-Stress mit Immuntherapie-Resistenz bei triple-negativem Krebs

Der Stoffwechsel von Krebszellen könnte eine entscheidende Rolle dabei spielen, wie sie dem Immunsystem entkommen. Dies wird durch eine neue Studie von Forschern der Universität Lüttich belegt, die zeigt, wie Methylglyoxal-Stress – ein Nebenprodukt des Tumorstoffwechsels – die Immununterdrückung fördert und die Bildung von Metastasen begünstigt. Dieser Stress könnte auch zur Resistenz gegen Immuntherapien und zum Fortschreiten von triple-negativem Krebs beitragen.

Um sich schnell zu vermehren, verändern Krebszellen ihren Stoffwechsel und verbrauchen große Mengen Glukose. Diese Aktivität erzeugt insbesondere Methylglyoxal (MG), ein hochreaktives Molekül, das bereits als Schlüsselfaktor für das Fortschreiten von Tumoren und die Ausbreitung von Metastasen bei triple-negativem Brustkrebs identifiziert wurde.

In früheren Arbeiten, die von Teams des GIGA-Instituts (Universität Lüttich) durchgeführt wurden, wurde gezeigt, dass ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion von Methylglyoxal und seiner Entgiftung durch das Glyoxalase-System – bekannt als „Methylglyoxal-Stress“ – die Bildung von Metastasen fördert. Diesmal wollten die Forscher verstehen, wie dieses Phänomen die Immunumgebung des Tumors beeinflusst.

Eine vom Tumor übernommene Immunumgebung

Mit Hilfe von vorklinischen Modellen von Brustkrebs und der Analyse von Patientendaten haben Victoria Mohring und ihre Kollegen einen engen Zusammenhang zwischen Methylglyoxal-Stress und der Ansammlung von granulocyte-abgeleiteten myeloischen Suppressorzellen (g-MDSCs) festgestellt. Diese Immunzellen sind bekannt dafür, anti-Tumor-Reaktionen zu unterdrücken und Tumoren dabei zu helfen, der Immunüberwachung zu entkommen.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Methylglyoxal-Stress die Vermehrung dieser immununterdrückenden Zellen anregt, insbesondere durch die Aktivierung spezieller entzündlicher Signalwege und die Hochregulation von Faktoren, die deren Rekrutierung fördern. In Daten von Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs korreliert eine Genunterschrift, die mit Methylglyoxal-Stress verbunden ist, auch mit Markern der g-MDSC-Infiltration.

Ein potenzieller Indikator für die Reaktion auf Immuntherapie

Die Forscher stellten außerdem fest, dass diese molekulare Signatur verwendet werden könnte, um zwischen Melanom-Patienten zu unterscheiden, die auf die PD-1-gerichtete Immuntherapie ansprechen, und solchen, die dies nicht tun. Diese Beobachtung legt nahe, dass der Grad des Methylglyoxal-Stress mit der Wirksamkeit bestimmter Immuntherapien assoziiert sein könnte.

Diese Ergebnisse untermauern die Idee, dass der Stoffwechsel des Tumors nicht nur darauf beschränkt ist, Energie für Krebszellen bereitzustellen, sondern dass er eine aktive Rolle bei der Umgestaltung ihrer Immunumgebung spielt.

Gezielte Ansprache von Methylglyoxal zur Begrenzung von Metastasen

Das Team untersuchte dann einen therapeutischen Ansatz, der darauf abzielte, Methylglyoxal mithilfe von Carnosin zu neutralisieren, einem Molekül, das es einfangen kann. In einem Modell von triple-negativem Brustkrebs, das resistent gegen Immuntherapie war, reduzierte diese Strategie in Kombination mit einer Anti-PD-1-Behandlung die Ansammlung von g-MDSCs sowie die pulmonale Metastasenlast.

Diese Ergebnisse verdeutlichen einen direkten Zusammenhang zwischen der metabolischen Verwundbarkeit von Tumorzellen und ihrer Fähigkeit, ihre Immunmikroumgebung umzugestalten. Sie legen auch nahe, dass die kombinierte Ansprache von Tumorstoffwechsel und Mechanismen zum Entkommen aus dem Immunsystem eine neue Strategie zur Bekämpfung von Krebserkrankungen darstellen könnte, die gegen Immuntherapien resistent sind.

Professor Akeila Bellahcène

Hin zu neuen therapeutischen Strategien

Über triple-negativen Brustkrebs hinaus hebt diese Studie die noch weitgehend unterschätzte Rolle des Tumorstoffwechsels in der Reaktion auf Behandlungen hervor. Sie ebnet den Weg für die Entwicklung neuer Ansätze, die Immuntherapie und metabolische Zielsetzungen kombinieren, um die Abwehrkräfte des Immunsystems gegen Krebszellen wiederherzustellen und die Bildung von Metastasen zu begrenzen.

Diese Forschung bietet auch neue Perspektiven zur Identifizierung von Biomarkern, die in der Lage sein könnten, die Reaktion auf Immuntherapien vorherzusagen und letztlich eine bessere Personalisierung der Behandlungen für Patienten zu ermöglichen.

Quellen: