Die Wiederherstellung des ADAR2-Enzyms verringert die Metastasenausbreitung bei Osteosarkomen

Osteosarkom ist der häufigste primäre Knochenkrebs bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen. Obwohl Chemotherapie und Operation die Überlebenschancen bei lokalisierten Erkrankungen verbessert haben, bleiben die Ergebnisse schlecht, wenn sich Tumore in die Lunge ausbreiten oder nach der Behandlung erneut auftreten. Eine große Herausforderung besteht darin, dass Osteosarkomzellen oft in einem unreifen Entwicklungsstadium verbleiben, wodurch sie schnell wachsen und in umliegendes Gewebe eindringen können. Daher ist es notwendig, neue therapeutische Ziele und Strategien zu identifizieren und zu entwickeln.

Um dieser Herausforderung zu begegnen, untersuchte ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Andrea Del Fattore, Leiterin der Forschungseinheit Knochenphysiologiepathologie, Kinderkrankenhaus Bambino Gesù, IRCCS, Rom, Italien, und Prof. Angela Gallo von der Abteilung für Genetik und Epigenetik pädiatrischer Tumoren, Kinderkrankenhaus Bambino Gesù, IRCCS, Rom, Italien, ob das RNA-editierende Enzym Adenosin-Deaminase, das auf RNA 2 (ADAR2) wirkt, könnte das aggressive Verhalten von Osteosarkomzellen umkehren. Anhand von Patientendatensätzen, Laborzellmodellen, transkriptomischer Analyse und Mausstudien untersuchten die Forscher, wie sich die Wiederherstellung von ADAR2 auf das Tumorwachstum und die Knochendifferenzierung auswirkt. Ihre Ergebnisse wurden in Band 14 der Zeitschrift veröffentlicht Knochenforschung am 03. April 2026.

Das Team fand zunächst heraus, dass der ADAR2-Spiegel auf natürliche Weise ansteigt, wenn sich gesunde mesenchymale Stammzellen zu knochenbildenden Osteoblasten entwickeln. „Im Gegensatz dazu zeigten Osteosarkomgewebe und hochaggressive Krebszelllinien eine deutlich verringerte ADAR2-Expression. Niedrigere ADAR2-Spiegel waren in Patientendatensätzen auch mit einem schlechteren metastasenfreien Überleben und Gesamtüberleben verbunden, was darauf hindeutet, dass der Verlust dieses Enzyms mit einer gefährlicheren Krankheit verbunden sein könnte“ sagt Dr. Michela Rossi von der Forschungseinheit für Knochenphysiologie am Bambino Gesù Kinderkrankenhaus, Erstautorin des Manuskripts.

Als die Forscher die ADAR2-Expression in Osteosarkomzellen erhöhten, ging das tumorähnliche Verhalten stark zurück, das Zellwachstum verlangsamte sich, die invasive Kapazität sank und die Migration wurde reduziert. In einem Osteosarkommodell begannen die behandelten Zellen, mineralisierte Matrix zu produzieren, ein Kennzeichen von reifem Knochengewebe. Gene, die mit der Differenzierung von Osteoblasten verbunden sind, nahmen zu, während Marker, die mit Stammzellen und Malignität assoziiert sind, zurückgingen.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Osteosarkomzellen nicht irreversibel in einem aggressiven Zustand fixiert werden. Durch die Wiederherstellung von ADAR2 konnten wir Entwicklungsprogramme reaktivieren, die diese Zellen zu einer reiferen und weniger schädlichen Identität führen.“ sagt Dr. Del Fattore.

Die Vorteile gingen über die Zellkultur hinaus. Bei Mäusen, denen menschliche Osteosarkomzellen implantiert wurden, waren die durch ADAR2 wiederhergestellten Tumore kleiner, weniger invasiv und es war weniger wahrscheinlich, dass sie sich auf die Lunge oder die Leber ausbreiteten. Einige Tiere entwickelten im Vergleich zu den Kontrolltieren eine minimale Tumorlast. Die behandelten Zellen zeigten auch eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methotrexat und ausgewählten Krebsmedikamenten, was darauf hindeutet, dass ADAR2-basierte Ansätze bestehende Therapien eher stärken als ersetzen könnten.

Um zu verstehen, wie ADAR2 diese Effekte ausübt, analysierte das Team RNA-Veränderungen in den behandelten Zellen. Sie identifizierten das insulinähnliche Wachstumsfaktor-Bindungsprotein 7 (IGFBP7) als eines der am stärksten veränderten RNA-Ziele. Normalerweise kann IGFBP7 wachstumsbezogene IGF-Signalwege stimulieren, die Krebszellen beim Überleben und bei der Vermehrung helfen. Nach der Bearbeitung durch ADAR2 wurde dieses Signal jedoch abgeschwächt. Die bearbeitete Form förderte nicht mehr die Proliferation und unterstützte stattdessen die Expression von Knochenentwicklungsregulatoren wie dem Runt-bezogenen Transkriptionsfaktor 2.

„In meinem Labor beschäftigen wir uns seit Jahren mit der RNA-Editierung und konzentrieren uns dabei auf die Rolle der epitranskriptomischen Reprogrammierung bei hochaggressiven Hirntumoren. Aufbauend auf dieser Arbeit und in Zusammenarbeit mit dem Team von Dr. Del Fattore haben wir nun gezeigt, dass ADAR2 auch bei Osteosarkomen eine ähnliche tumorsuppressive Rolle spielt, was den Weg zu neuen therapeutischen Zielen für diesen und andere Tumoren ebnet.“ “ sagt Prof. Gallo.

Die Ergebnisse könnten weitreichendere Auswirkungen haben, die über Knochenkrebs hinausgehen. Die RNA-Bearbeitung wird zunehmend mit Leukämie, Hirntumoren und mehreren soliden Krebsarten in Verbindung gebracht, was bedeutet, dass die Studie die Zusammenarbeit zwischen pädiatrischen Onkologen, RNA-Biologen und Arzneimittelentwicklern anregen könnte. Im Laufe des nächsten Jahrzehnts könnten Therapien, die darauf abzielen, Krebszellen in Richtung Reifung umzuprogrammieren, die Abhängigkeit von hochtoxischen Behandlungsschemata verringern.

Insgesamt liefert die Studie starke präklinische Beweise dafür, dass die Wiederherstellung von ADAR2 das Fortschreiten des Osteosarkoms unterdrücken kann, indem die terminale Knochendifferenzierung gefördert und das Metastasierungsverhalten abgeschwächt wird. Indem die Forschung auf den Entwicklungszustand von Krebszellen abzielt, anstatt sie nur zu zerstören, weist sie auf eine vielversprechende neue Richtung für die zukünftige Therapie von Kinderkrebs hin.

Quellen: