Wissenschaftler nutzen die Sequenzierung des gesamten Exoms, um eine neue seltene genetische Krankheit zu entdecken

Wissenschaftler des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute und ein internationales Team von Mitarbeitern verwendeten eine genetische Sequenzierungstechnik namens Whole-Exome-Sequenzierung, um eine neue seltene genetische Krankheit zu entdecken.

Die Forscher veröffentlichten ihre Ergebnisse am 3. April 2026 in Fortschritte in der Humangenetik und Genomik die das fehlerhafte mutierte Gen identifizieren. Durch die Untersuchung der biochemischen Folgen der Mutation zeigten die Forscher auch, dass dieser Tippfehler im genetischen Code die normale Zellfunktion beeinträchtigt, wie man es von einer unbekannten angeborenen Glykosylierungsstörung (CDG) erwarten würde.

CDG ist ein Überbegriff für mehr als 190 Erkrankungen, die durch Mutationen verursacht werden, die die Glykosylierung beeinträchtigen. Dabei handelt es sich um den komplexen Prozess, bei dem Zellen lange Zuckerketten aufbauen, die sich an Proteine ​​binden und Glykoproteine ​​bilden. Diese Zuckerketten, Glykane genannt, modifizieren die meisten abgesonderten Proteine. Sie spielen viele wichtige Rollen, beispielsweise sorgen sie dafür, dass Proteine ​​stabil sind und sich richtig falten. Dadurch können sie ihre biologische Funktion erfüllen.

Wenn die Glykosylierung beeinträchtigt ist, fehlen die Zuckermoleküle auf vielen körpereigenen Proteinen oder sind unvollständig, was zu schwerwiegenden, oft tödlichen Fehlfunktionen in verschiedenen Organsystemen im gesamten Körper führt. Da die Glykosylierung viele Funktionen hat, führen CDGs zu einer Reihe von Symptomen und Folgen, und die Krankheiten erfordern biochemische Tests und Genomsequenzierung, um eine präzise Diagnose zu stellen – oder sie zum ersten Mal zu entdecken.

In der neuen Studie begannen die Wissenschaftler mit der Sequenzierung der Genome zweier Geschwister, die an einer unbekannten neurologischen Entwicklungsstörung litten. Sie fanden eine Mutation, die die beiden betroffenen Geschwister teilten, nicht jedoch die drei anderen Geschwister, die keine Anzeichen der Krankheit zeigten. Der genetische Fehler wurde in keiner großen öffentlichen Datenbank gemeldet, die von Genetikern genutzt wird, um weltweit Informationen auszutauschen und sich gegenseitig bei der Diagnose und Erforschung seltener Krankheiten zu helfen.

Diese Ergebnisse schärften den Fokus der Wissenschaftler auf eine Mutation im RPN1 Gen. Dieses Gen trägt den Bauplan für den Aufbau eines Proteins namens Ribophorin I. Aufgrund der Rolle dieses Proteins bei der Glykosylierung führte das Team einen biochemischen Test zur Diagnose von CDG-Patienten durch, indem es beurteilte, ob Proteine ​​ordnungsgemäß mit Zuckermolekülen versehen sind.

„Die Glykosylierungsergebnisse dieser Tests spiegelten Muster wider, die wir von anderen CDGs gut kennen“, sagte Hudson Freeze, PhD, William W. Ruch Distinguished Endowed Chair und Direktor des Sanford Children’s Health Research Center am Sanford Burnham Prebys.

„Nachdem bestätigt wurde, dass es sich um ein neues CDG handelte, bestand der nächste Schritt darin, besser zu verstehen, warum es auftrat.“

Das von der neu identifizierten Mutation betroffene Protein – Ribophorin I – ist ein wesentlicher Bestandteil der komplizierten biologischen Maschinerie, die für die Glykosylierung verantwortlich ist. Mehrere Proteine, darunter Ribophorin I, bilden zusammen zwei Arten einer zellulären Fabrik, die als Oligosaccharyltransferase (OST)-Komplex bekannt ist. Diese verbundenen Proteine ​​arbeiten zusammen, um frisch hergestellte Proteine ​​mit den entsprechenden Zuckermolekülen zu dekorieren.

Das Forschungsteam fand heraus, dass die Mutation einen Teil von Ribophorin I abgeschnitten hat, was zu einer Proteininstabilität im OST-Komplex führte. Die Verkürzung von Ribophorin I verursachte auch ein einzigartiges Defizit in einem der beiden Subtypen des OST-Komplexes namens OST-A. Dieser strukturelle Defekt führte zu einer Verringerung der Bindung von Zuckern an viele Proteine, die OST-A glykosylieren soll.

Da der OST-Komplex in jedem Entwicklungsprozess eine Rolle spielt, sehen wir bei CDGs eine Reihe neurologischer und anderer Entwicklungsprobleme.

Hudson Freeze, PhD, William W. Ruch Distinguished Endowed Chair und Direktor des Sanford Children’s Health Research Center in Sanford Burnham Prebys

Durch die Definition und Untersuchung dieser neuen Krankheit – jetzt RPN1-CDG genannt – haben die Wissenschaftler die Anzahl der Gene, die mit OST-Komplex-Erkrankungen assoziiert sind, auf acht erhöht. Ein besseres Verständnis der neuen Erkrankung und aller CDGs wird dazu beitragen, mehr Patienten, die an seltenen Krankheiten leiden, endgültige Diagnosen zu stellen.

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