Neuer HIV-Impfstoff erzeugt erfolgreich breit neutralisierende Antikörper bei Primaten

Ein neuer HIV-Impfstoff, der vom La Jolla Institute for Immunology (LJI), Wissenschaftlern von Scripps Research und IAVI entwickelt wurde, hat das Potenzial, Menschen vor der Entwicklung einer HIV-Infektion und AIDS zu schützen. Dieser HIV-Impfstoff ist der erste, der bei Primaten eine hohe Anzahl „weitgehend neutralisierender“ virusbekämpfender Antikörper erzeugt.

„Das fühlt sich wie ein großer Erfolg an“, sagt LJI-Professor und Chief Scientific Officer Shane Crotty, Ph.D., der die Forschung gemeinsam mit Scripps Research-Professor William Schief, Ph.D. leitete. „Wir haben von Grund auf einen erfolgreichen Impfstoff entwickelt, was ein tiefes Verständnis des Immunsystems erforderte.“

Diese bahnbrechende Forschung, veröffentlicht in Naturist das Ergebnis einer 14-jährigen Zusammenarbeit zwischen dem La Jolla Institute for Immunology und Scripps Research als Teil des Scripps Consortium for HIV/AIDS Vaccine Development (CHAVD). „Dies war eines dieser Apollo-Mondmissionsprojekte, bei denen es ein außergewöhnliches Ziel gibt und das Team nebenbei eine Vielzahl von Entdeckungen und Erfindungen vollbringen muss“, sagt Crotty.

HIV überlisten

Der neue Impfstoff greift in einen Prozess namens B-Zell-Reifung ein. B-Zellen produzieren Antikörper. Wie viele Immunzellen durchlaufen B-Zellen ein frühes „naives“ Stadium, bevor sie bereit sind, Antikörper zu bilden. B-Zellen beginnen zu reifen, sobald sie das Signal erhalten, dass ein Krankheitserreger, beispielsweise ein Virus, anzugreifen versucht. B-Zellen erkennen Teile der molekularen Struktur dieses Krankheitserregers und beginnen mit der Produktion von Antikörpern, die sich an diese Struktur binden und die Infektion stoppen können.

Es kann eine Weile dauern, bis B-Zellen das richtige „Ziel“ bei einem Krankheitserreger finden. Aber B-Zellen versuchen es weiter. Während sie reifen, optimieren B-Zellen ihre Antikörperproduktion und verfeinern die Antikörperstrukturen, um genau an den richtigen, gefährdeten Stellen an einen Krankheitserreger zu binden.

Wissenschaftler beschreiben die B-Zell-Entwicklung als einen Trainingsprozess oder ein Bootcamp. In den meisten Fällen verbleibt im Körper eine gut ausgebildete B-Zellen-Armee.

HIV ist schwer zu besiegen, da es den B-Zellen keine Chance gibt, wirksame Antikörper zu entwickeln. Das erste Problem besteht darin, dass HIV sich dem Immunsystem entzieht. Das Virus ist in einen sich ständig verändernden Mantel aus Zuckermolekülen, den sogenannten Glykanen, gehüllt. Dadurch kann sich HIV unentdeckt an menschlichen Zellen vorbeischleichen, die ebenfalls mit Glykanen bedeckt sind.

Das zweite große Problem besteht darin, dass HIV sehr schnell mutiert. „Die weltweite Vielfalt der HIV-Mutationen ist außergewöhnlich. Selbst die Vielfalt innerhalb einer einzelnen Person, die mit HIV lebt, ist dramatisch“, sagt LJI-Ausbilder Patrick Madden, Ph.D., der zusammen mit Jon Steichen, Ph.D., einem Institutsforscher bei Scripps Research, als Co-Erstautor der Studie fungierte.

Das dritte Problem besteht darin, dass HIV seine Form verändert, wenn es menschliche Zellen infiziert. Selbst wenn B-Zellen einen Blick auf die Virusstruktur erhaschen – Schnapp! –, verändert sich die Struktur.

Zusammengenommen geben diese Probleme den B-Zellen selten die Chance, ihre Antikörperreaktionen gegen HIV zu verbessern. Selbst wenn es einer B-Zelle gelingt, neutralisierende Antikörper zu bilden, kann das Virus mutieren oder seine Form ändern, wodurch diese Antikörper unbrauchbar werden.

Die Teams von LJI und Scripps Research haben jahrelang nach „weitgehend neutralisierenden“ Antikörpern gesucht, die tatsächlich an HIV binden und wichtige Virusstrukturen erkennen können, selbst wenn der Rest des Virus mutiert. Diese Antikörper sind sehr, sehr selten, können aber in Blutproben einer kleinen Anzahl von Menschen mit HIV gefunden werden.

Ein wirksamer HIV-Impfstoff müsste das Immunsystem dazu veranlassen, dieselben weitgehend neutralisierenden Antikörper zu bilden. „Wie könnten wir die gesamte Immunantwort auf den Kopf stellen, sodass die seltenen Reaktionen zu den üblichen Reaktionen werden? Das war eine entscheidende Herausforderung, vor der wir standen“, sagt Crotty.

Testen des neuen Impfstoffs

Es war Zeit, zum B-Zellen-Bootcamp zurückzukehren. Die Wissenschaftler untersuchten, was die HIV-bekämpfenden B-Zellen so besonders macht. Dann kehrten sie den Prozess um, um genau zu sehen, wie diese B-Zellen reiften. Durch einen Rückblick auf den Reifungsprozess konnten die Forscher verfolgen, wie sich die B-Zellen veränderten, als sie bestimmte Teile der HIV-Struktur sahen.

Das Team entdeckte, dass B-Zellen zu weitgehend neutralisierenden Antikörpern heranreiften, nachdem sie einen frühen Blick auf Teile des äußeren „Hüll“-Proteins von HIV geworfen hatten. Da diese viralen Stellen eine Immunantwort auslösten, würden Wissenschaftler sie „Antigene“ nennen.

Ein wirksamer HIV-Impfstoff müsste wahrscheinlich Modelle dieser Antigene enthalten. Die Antigene würden wie Fahndungsfotos der meistgesuchten Personen Amerikas wirken. Wenn B-Zellen diese Antigene früh und häufig sehen würden, könnten sie HIV wirklich gut erkennen und sogar neutralisieren.

Wir haben versucht, das Fortschreiten dieser neutralisierenden Antikörper nachzuahmen.“

Patrick Madden, Ph.D., LJI-Ausbilder

In einer Meisterleistung der Molekulartechnik entwickelte das Schief Lab Impfstoffmoleküle, die den echten HIV-Antigenen ähnelten. Anschließend arbeiteten die Wissenschaftler mit dem Emory National Primate Research Center zusammen, um diesen potenziellen HIV-Impfstoff an einer nichtmenschlichen Primatenart namens Rhesusaffen zu testen.

Die Forscher verabreichten zunächst einen „Priming“-Impfstoff, der die naiven B-Zellen jedes Tieres aktivieren sollte. Anschließend erhielten die Tiere eine Reihe von Auffrischungsimpfungen, um die Entwicklung ihrer B-Zellen auf den richtigen Weg zu bringen.

„Diese Impfserie führt oder ‚führt‘ eine B-Zelle von ihrem naiven Zustand in ihren weitgehend neutralisierenden Zustand“, sagt Madden.

Dieser neuartige Impfstoffansatz wird als „Keimbahn-Targeting“ bezeichnet, da er auf naive B-Zellen in ihrer „Keimbahn“ oder naiven Form abzielt, bevor sie mit ihrem Trainingsprozess beginnen.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass rund 44 Prozent der Tiere in ihrem Blut weitgehend neutralisierende Antikörper gegen HIV produzierten. Diese Antikörper waren beeindruckend reichlich vorhanden.

„Es ist uns gelungen, extrem seltene Antikörperreaktionen zu nutzen und sie bis zum Ende des Impfprozesses in häufige Reaktionen umzuwandeln“, fügt Crotty hinzu. In anderen kürzlich veröffentlichten Forschungsergebnissen berichteten sie über eine neue Strategie zur Beschleunigung der damit verbundenen Impfstoff-Antikörperreaktionen.

Das Team hat nicht getestet, ob diese Antikörper eine Infektion verhindern können, aber es ist wichtig, dass diese Antikörper im Blut gefunden werden könnten, wo sie auf HIV treffen und es möglicherweise blockieren könnten.

Den HIV-Impfstoff zum Menschen bringen

Das Crotty Lab plant zu untersuchen, wie das Auffrischimpfungsschema geändert werden könnte, um den HIV-Impfstoff noch wirksamer zu machen. „Es war unglaublich, diese Ergebnisse zu erhalten, aber natürlich würden wir gerne eine Reaktion bei 100 Prozent der Tiere sehen“, sagt Madden.

Wichtig ist, dass die bei den Versuchstieren gefundenen Antikörper genau den Arten von weitgehend neutralisierenden Antikörpern ähnelten, die bei den seltenen Menschen zu finden waren, die ihre eigenen neutralisierenden Antikörper herstellten. Es ist klar, dass unser Immunsystem mit dem richtigen Training diese starken Antikörper bilden kann.

„Wir glauben, dass dieser Impfstoffansatz aufgrund der Immungenetik sogar noch wahrscheinlicher beim Menschen erfolgreich sein wird“, sagt Crotty.

Das in dieser Studie verwendete Priming-Immunogen wurde in der HVTN 144-Studie am Menschen untersucht und wird derzeit in der Phase-1-Studie IAVI G004 getestet. IAVI, Scripps Research, das HIV Vaccine Trials Network und Partner treiben derzeit Pläne voran, das vollständige Impfschema in einer zukünftigen klinischen Studie am Menschen weiter zu evaluieren.

Quellen: