Neue Techniken können die Suche nach besseren Tuberkulose-Medikamenten beschleunigen

Tuberkulose, verursacht durch das Bakterium Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ist die weltweit tödlichste durch einen einzigen Wirkstoff verursachte Infektion und ist nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation für 1,23 Millionen Todesfälle im Jahr 2024 verantwortlich. Die einzigartige äußere Zellmembran des Bakteriums ist bekanntermaßen schwer zu durchdringen, weshalb nur wenige Medikamente, einschließlich Antibiotika, bei der Behandlung der Krankheit wirksam sind. Ein Forschungsteam unter der Leitung der University of Massachusetts Amherst hat jedoch zwei Techniken entwickelt, die die Suche nach besseren Tuberkulosemedikamenten erheblich beschleunigen können.

In der Zeitschrift veröffentlicht NaturmikrobiologieDie Ansätze des Teams messen zunächst, welche chemischen Verbindungen durch die äußere Membran schlüpfen können, und verwenden diese Messungen dann, um andere Verbindungen vorherzusagen, die in die Mtb-Zelle gelangen können.

„Mtb ist einzigartig“, sagt Sloan Siegrist, außerordentlicher Professor für Mikrobiologie an der UMass Amherst und zusammen mit Anna Green, Assistenzprofessorin am Manning College of Information and Computer Sciences der UMass Amherst, einer der leitenden Autoren des Papiers. „Es verfügt nicht nur über zwei Membranen, die die Zelle vor antimikrobiellen chemischen Verbindungen schützen, mit denen wir sie möglicherweise abtöten, sondern seine äußere Membran ist auch anders als jede andere biologische Barriere da draußen.“

Es ist vor allem dieser äußeren Membran, der sogenannten Mykomembran, zu verdanken, dass Mtb sowohl gegenüber dem körpereigenen Immunsystem als auch gegenüber Antibiotika so widerstandsfähig ist. Siegrists Labor ist darauf spezialisiert, Risse in der Mykomembran zu finden, die für die Entwicklung von Medikamenten zur schnellen und wirksamen Behandlung von Tuberkulose von entscheidender Bedeutung sind.

Das einzige Problem besteht darin, dass es unzählige chemische Verbindungen gibt und Forscher sie bis vor Kurzem einzeln testen mussten, um zu sehen, welche davon in Mtb-Zellen gelangen könnten.

Dann, im Jahr 2023, verfasste Siegrist gemeinsam mit Marcos Pires, Professor für Chemie an der University of Virginia, einen Artikel, in dem er eine Technik namens Peptidoglycan Accessibility Click-Mediated AssessmeNt (PAC-MAN) ankündigte, mit der viele Verbindungen parallel und nicht einzeln getestet werden könnten.

Doch trotz des enormen Effizienzvorteils von PAC-MAN reichte das nicht aus. „Marcos und ich wollten Messungen bekannter Chemikalien nutzen, um die Aufnahme unbekannter Chemikalien vorherzusagen. Deshalb haben wir Computerbiologen und Chemiker hinzugezogen, darunter meine Kollegin Anna Green vom Manning College of Information and Computer Sciences der UMass Amherst.“

Greens Spezialgebiet ist der Einsatz von Berechnungen, um Muster in biologischen Verbindungen zu verstehen. „Kleine Moleküle können besonders schwierig rechnerisch zu analysieren sein“, sagt sie. „Da es sie in allen Größen und mit einer breiten Palette an molekularen Verbindungen gibt, kann man sie nicht mit einer einzigen Messung beschreiben – etwa nach Gewicht oder Größe.“

Hier kommt künstliche Intelligenz ins Spiel.

Green und ihr Labor haben ein Modell für maschinelles Lernen entwickelt, das Mycobacteria Permeability Neural

Netzwerk (MycoPermeNet), geschult auf den PAC-MAN-Screening-Daten. Sobald das Modell trainiert ist, kann es allein anhand seiner chemischen Struktur vorhersagen, wie leicht eine Verbindung die Mykomembran durchdringt, und weist auf die physikalischen Eigenschaften und molekularen Unterstrukturen hin, die einer Verbindung helfen, die Abwehrkräfte von Mtb zu überwinden.

Mithilfe von PAC-MAN und MycoPermeNet identifizierte das Team eine Vielzahl von Attributen, die vorhersagen, wie gut eine Verbindung in der Lage ist, sich an der Mykomembran vorbeizuschleichen, und stellte in großen Datensätzen fest, dass dieselben Merkmale auch mit der Fähigkeit einer Verbindung, Mtb abzutöten, korrelieren.

Die Mykomembran lässt einige Moleküle durch und hält andere fern. Es muss etwas an dieser Membran und an der Chemie jedes Moleküls geben, das darüber entscheidet, welche eindringen – und unsere kombinierten Werkzeuge helfen uns herauszufinden, welche eindringen können und warum.“

Sloan Siegrist, außerordentlicher Professor für Mikrobiologie, UMass Amherst

Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health, dem Institute for Applied Life Sciences der UMass Amherst und der Gates Foundation unterstützt. Irene Lepori und Nelson Evbarunegbe (beide UMass Amherst), Zichen Liu (University of Virginia) und Shasha Feng (Lehigh University) waren die Co-Hauptautoren, während Joel Freundlich (Rutgers University–New Jersey Medical School) und Wonpil Im (Lehigh University) neben Siegrist, Green und Pires leitende Autoren waren.

Quellen: