Eine neue räumliche Karte der Bauchspeicheldrüsenvorstufe zeigt eine bemerkenswerte Diskrepanz: PanIN-Zellen können immer krebsähnlicher aussehen, ihrem umgebenden Gewebe fehlen jedoch möglicherweise die Stroma- und Immunveränderungen, die zur Unterstützung einer bösartigen Transformation erforderlich sind.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie KrebsentdeckungForscher fanden heraus, dass Epithelzellen bei intraepithelialen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse (PanIN) allmählich Krebszellen ähnelten. Allerdings unterschied sich die umgebende Gewebeumgebung bis zum Spätstadium der Transformation deutlich. Das Fehlen einer vollständigen Neuprogrammierung des Stromas könnte daher erklären, warum sich die meisten PanIN-Läsionen nicht zu Bauchspeicheldrüsenkrebs entwickeln.

Das duktale Pankreas-Adenokarzinom (PDAC) ist weltweit nach wie vor eine tödliche Erkrankung, da es häufig in späten Stadien diagnostiziert wird, wenn die frühe Erkrankung noch unentdeckt bleibt und Krebszellen möglicherweise bereits begonnen haben, sich auszubreiten.

Wissenschaftler haben sich auf PanIN konzentriert, die mikroskopische Vorläuferläsion, die für die meisten Bauchspeicheldrüsenkrebsarten verantwortlich ist. Allerdings sind diese Läsionen beim Menschen schwer zu untersuchen, da sie invasive Eingriffe erfordern und nur selten bei gesunden Personen durchgeführt werden. Deshalb greifen Forscher vor allem auf Proben aus tumornahen Regionen oder auf gentechnisch veränderte Mausmodelle zurück, die sich in ihren molekularen und anatomischen Eigenschaften unterscheiden.

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Über die Studie

In der vorliegenden Studie analysierten die Forscher gesunde Spender-Bauchspeicheldrüsen, die in Zusammenarbeit mit Gift of Life Michigan gewonnen wurden. Im Rahmen des umfassenderen Spenderprogramms wurden mehr als 150 Bauchspeicheldrüsen von Personen im Alter von 20 bis 70 Jahren gesammelt. Sie erhielten auch Proben von Bauchspeicheldrüsenkrebs von der University of Michigan. Fortschrittliche räumliche Transkriptomik und Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) kartierten zelluläre und molekulare Veränderungen, die dem Fortschreiten der Krankheit zugrunde liegen.

Die Forscher verwendeten fortschrittliche Technologien zur räumlichen Genkartierung, um 11 PanIN-haltige Spenderproben, sieben PDAC-Proben und zwei angrenzend normale Bauchspeicheldrüsenproben von Krebspatienten zu untersuchen. Alle Proben wurden von zertifizierten Magen-Darm-Pathologen überprüft. Sie verbesserten die Auflösung, indem sie räumliche Transkriptomik mit einem umfassenden scRNA-seq-Datensatz kombinierten, der über 200.000 Zellen aus gesunden, angrenzenden normalen und Bauchspeicheldrüsenkrebsgeweben umfasste.

Die Forscher nutzten Rechenwerkzeuge, um Epithel-, Immun- und Fibroblastenzellen in den Geweben zu identifizieren. Diese Tools führten Aufgaben wie Spot-Entfaltung, räumlich informiertes Clustering, Pseudozeitanalyse und Ligand-Rezeptor-Interaktionsanalyse aus, um die Proben zu analysieren.

Das Team untersuchte auch die Proteinexpression mittels Immunfluoreszenz. Sie analysierten öffentlich verfügbare Xenium- und CosMx-Datensätze, um ihre Ergebnisse zu bestätigen. Das Team entwickelte im Labor außerdem dreidimensionale Organoid-Fibroblasten-Minimodelle unter Verwendung von Bauchspeicheldrüsenkrebs-Organoiden und Fibroblasten, die von Patienten stammen. Diese Modelle simulierten Tumorzellinteraktionen mit umgebenden Stromazellen.

Anschließend untersuchten sie die Reaktionen der Makrophagen auf aus dem Tumor stammende Signalmoleküle. Diese Ansätze ermöglichten es Forschern, Zellen und ihre Umgebung in gesundem Gewebe, präkanzerösen Läsionen und invasivem Bauchspeicheldrüsenkrebs zu vergleichen.

Ergebnisse

Die Epithelzellen in PanIN-Läsionen zeigten molekulare Ähnlichkeiten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, obwohl sie nicht invasiv blieben. Räumliche transkriptomische Analysen ergaben, dass PanIN-Epithelzellen allmähliche, fortschreitende Veränderungen aufwiesen, die zunehmend denen von Bauchspeicheldrüsenkrebs ähnelten. Insbesondere zeigten diese Zellen mit fortschreitender Krankheit einen Anstieg der Aktivität des RAS/MAPK- oder KRAS-Signalwegs, der Entzündungspfade, der Hypoxie und spezifischer Stoffwechselveränderungen, einschließlich einer verringerten oxidativen Phosphorylierung und des Fettsäurestoffwechsels.

Marker, die auf eine aggressive Erkrankung hinweisen, waren auch in schlecht differenzierten Geweben erhöht. Dazu gehörten Janus-Kinase (JAK) und Signalmoleküle zum Signalwandler und Aktivator der Transkription 3 (STAT3). Tumorgene wie Keratin 17 (KRT17) und Wnt-Familienmitglied 7a (WNT7A) waren ebenfalls erhöht.

Obwohl die Epithelzellen tumorähnliche Veränderungen zeigten, verhielt sich die umgebende Mikroumgebung der PanIN-Läsionen eher wie gesundes Pankreasgewebe als wie ein Tumor. Der Bereich neben den PanIN-Läsionen ähnelte stark den normalen Pankreasgängen. Um PanIN-Läsionen herum befanden sich viele Plasmazellen oder Immunzellen, die Antikörper produzieren. Darüber hinaus sammelten sich Makrophagen, die Entzündungen und Tumorwachstum fördern können, nicht in der Nähe der PanIN-Läsionen und blieben vom Epithel entfernt.

Diese Ergebnisse deuten auf eine potenziell schützende, kontrollierte Immunumgebung um PanIN-Läsionen hin, die als wichtige Barriere für deren Fortschreiten zu Krebs dienen kann. Tumorzellen zeigten das gegenteilige Muster: Makrophagen gruppierten sich in der Nähe von Krebszellen und Plasmazellen waren im gesamten Gewebe verteilt.

Das Team fand heraus, dass eine mit Tumoren angereicherte Fibroblastenpopulation bestimmte Proteine ​​in großen Mengen exprimierte. Beispiele hierfür sind Smooth Muscle Actin (SMA) und Leucin-rich Repeat-Containing 15 (LRRC15). Solche Fibroblasten waren mit einer schlechten Prognose verbunden.

Die im Labor gezüchteten Organoide zeigten, dass Krebszellen diese Fibroblasten dazu veranlassten, den Lymphoid Enhancer-Binding Factor 1 (LEF1) einzuschalten, ein Gen, das am Signalweg der Wingless-Related Integration Site (Wnt) beteiligt ist, der mit Krebswachstum und Gewebeumbau verbunden ist. Solche Aktionen waren mit krebsassoziierten molekularen Veränderungen und einer Verschiebung hin zu einem aggressiveren basaltumorähnlichen Phänotyp verbunden.

Forscher fanden außerdem heraus, dass über 60 % der Bauchspeicheldrüse gesunder Spender PanIN-Läsionen aufwiesen. Dies deutet darauf hin, dass die Vorläuferläsionen überraschend häufig sind, sich aber selten zu Krebs entwickeln.

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass PanIN-Läsionen zwar einige tumorähnliche Veränderungen aufweisen, aber noch nicht die krebsfördernde Mikroumgebung entwickelt haben, die bei Bauchspeicheldrüsentumoren beobachtet wird. Dies könnte erklären, warum sich die meisten PanIN-Läsionen nicht zu Krebs entwickeln.

Zukünftige Studien werden fortschrittlichere Technologien erfordern, um Pankreasgewebe mit Einzelzellauflösung zu untersuchen. Dies wird dazu beitragen, zu verstehen, wie molekulare Signalwege wie die WNT-Signalübertragung die Zellen beeinflussen, die PanIN-Epithelläsionen umgeben. Solche Bemühungen könnten das Verständnis der natürlichen Barrieren verbessern, die das Fortschreiten von Vorläuferläsionen der Bauchspeicheldrüse zu Krebs hemmen können, was gezielt als Grundlage für Strategien zur Krebsbekämpfung und zur Verringerung der Krebslast dienen könnte.

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Quellen:

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