Ein einfacher Bluttest könnte das wirksamste Medikament gegen Fettleibigkeit identifizieren

Ein einfacher Nüchternbluttest, der zwei wichtige Inkretinhormone misst, könnte dabei helfen, Patienten mit schwerer Fettleibigkeit das Medikament zur Gewichtsreduktion zuzuordnen, das am wahrscheinlichsten wirkt. Allerdings sagen Forscher, dass die Ergebnisse vorläufig sind und in größeren klinischen Studien bestätigt werden müssen.

Studie: Sagen die GLP-1- und GIP-Spiegel beim Fasten die anfängliche pharmakologische Reaktion auf Semaglutid und Tirzepatid voraus? Bildnachweis: Photoroyalty/Shutterstock.com

Laut einer neuen hypothesengenerierenden Pilotstudie, die in der Fachzeitschrift veröffentlicht wurde, können nüchterne Blutspiegel von Glucagon-ähnlichem Peptid-1 (GLP-1) und glukoseabhängigem insulinotropem Polypeptid (GIP) dabei helfen, die therapeutische Reaktion auf Semaglutid und Tirzepatid bei Personen mit schwerer Fettleibigkeit vorherzusagen Diagnose.

Warum Medikamente gegen Fettleibigkeit unterschiedliche Patientenreaktionen hervorrufen

Fettleibigkeit, gekennzeichnet durch übermäßige Fettansammlung im Körper, ist zu einer globalen Epidemie geworden, von der weltweit über 650 Millionen Erwachsene betroffen sind. Die Erkrankung ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, bestimmte Krebsarten und Gesamtmortalität verbunden.

Unter den pharmazeutischen Interventionen haben sich Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1RAs), einschließlich Semaglutid, und duale glukoseabhängige insulinotrope Polypeptide (GIP)/GLP-1-Rezeptor-Co-Agonisten, einschließlich Tirzepatid, als äußerst vielversprechend bei der Bekämpfung dieser globalen Epidemie erwiesen. Ein großer Nachteil dieser Therapeutika ist jedoch die interindividuelle Variabilität des Behandlungsansprechens, was die Notwendigkeit unterstreicht, die biologischen Mechanismen zu identifizieren, die diese Variation auslösen.

GLP-1 und GIP sind die beiden wichtigsten Inkretinhormone, die von Darmzellen nach der Nahrungsaufnahme ausgeschüttet werden. GLP-1 unterdrückt den Appetit und fördert das Sättigungsgefühl über die Signalwege des Zentralnervensystems, während GIP den Stoffwechsel des Fettgewebes und den Energieverbrauch reguliert. Diese Inkretinhormone wirken synergetisch bei der Regulierung des Glukosestoffwechsels und des Appetits und spielen somit eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes.

Angesichts der Tatsache, dass das Inkretinsystem bei Fettleibigkeit häufig gestört ist, haben Forscher der Universität von Catania und MEDISAN, beide in Italien, diese Studie konzipiert, um zu untersuchen, ob die Nüchternblutspiegel von GLP-1 und GIP dabei helfen können, Personen zu identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf Semaglutid und Tirzepatid reagieren.

In einer Pilotstudie wurden Hormonprofile und Medikamente beim Fasten verglichen

An der Studie nahmen 90 Erwachsene mit einem BMI > 40 kg/m² (Adipositas der Klasse III) teil. Den Teilnehmern wurden Nüchternblutproben entnommen, um die GLP-1- und GIP-Spiegel zu messen.

Jedes Hormon wurde basierend auf seiner Verteilung innerhalb der Studienpopulation unabhängig in niedrige, mittlere und hohe Tertile (eine statistische Aufteilung eines Datensatzes in drei gleiche Teile) unterteilt. Die Kombination von GLP-1- und GIP-Tertilen ergab neun unterschiedliche Profile mit jeweils 10 Teilnehmern. Innerhalb jedes Profils wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip entweder Semaglutid oder Tirzepatid zugewiesen, wobei fünf Teilnehmer jedes Medikament pro Profil erhielten.

Die pharmakologische Reaktion der Teilnehmer wurde nach sechs Monaten beurteilt. Körpergewichtsreduktionen von weniger als 5 %, 5–15 % und mehr als 15 % galten als niedrige, mittlere bzw. optimale Reaktion.

Niedrige GLP-1- und GIP-Spiegel prägten die Behandlungsergebnisse

Die Analyse der pharmakologischen Reaktion zeigte, dass Teilnehmer in den drei Profilen, die durch das niedrige GIP-Tertil gekennzeichnet waren, unabhängig von den GLP-1-Spiegeln eine optimale Reaktion auf Tirzepatid erreichten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass niedrige GIP-Spiegel im nüchternen Zustand mit einer stärkeren Reaktion auf exogene GIP-Rezeptoragonisten wie Tirzepatid verbunden waren.

In Bezug auf Semaglutid ergab die Analyse, dass Teilnehmer in zwei Profilen, die durch ein niedriges GLP-1-Tertil und ein mittleres bis hohes GIP-Tertil gekennzeichnet waren, ausschließlich die optimale Reaktion erzielten. Diese Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass eine geringe endogene GLP-1-Verfügbarkeit dafür sorgt, dass mehr GLP-1-Rezeptoren für die Aktivierung durch exogenes Semaglutid verfügbar sind. Die mittleren bis hohen Spiegel an endogenem GIP können andererseits auf eine intakte oder kompensatorische Inkretin-Sekretionskapazität hinweisen, die die Wirksamkeit des GLP-1-Rezeptor-Agonisten nicht beeinträchtigt.

Teilnehmer des Profils, das durch hohe GLP-1- und GIP-Tertilwerte gekennzeichnet war, erzielten eine geringe Reaktion auf beide Medikamente. Die Autoren vermuten, dass dies auf ein dysreguliertes Inkretinsystem zurückzuführen sein könnte, das durch pharmakologische Dosen der Medikamente nicht innerhalb von sechs Monaten überwunden werden konnte. Sie weisen jedoch darauf hin, dass Nüchternhormonmessungen allein nicht zwischen Inkretin-Sekretionsmangel und Rezeptorresistenz unterscheiden können, was diese Interpretation spekulativ macht.

In Bezug auf die klinischen Ergebnisse zeigte die Analyse, dass Teilnehmer, die eine optimale Reaktion auf Semaglutid oder Tirzepatid erreichten, eine signifikante Verringerung des Taillenumfangs und eine Verbesserung der Insulinsensitivität erlebten. Diese Veränderungen verliefen parallel zu den Gewichtsverlustmustern, die in den Reaktionsgruppen beobachtet wurden, was auf klinisch bedeutsame Verbesserungen der zentralen Adipositas und der Stoffwechselgesundheit hinweist.

Blutbiomarker könnten die Auswahl von Medikamenten gegen Fettleibigkeit personalisieren

Die Studie legt nahe, dass die Nüchternblutspiegel von GLP-1 und GIP steigen waren mit einem therapeutischen Ansprechen auf Semaglutid und Tirzepatid bei Personen mit schwerer Fettleibigkeit verbunden und möglicherweise Helfen Sie dabei, Personen zu identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf die Behandlung ansprechen. Insbesondere stellt die Studie fest, dass niedrige GIP-Werte mit einer optimalen Tirzepatid-Reaktion verbunden sind, wohingegen niedrige GLP-1-Werte und mittlere bis hohe GIP-Werte mit einer optimalen Semaglutid-Reaktion verbunden sind.

Da eine Messung der GLP-1- und GIP-Spiegel zu einem einzigen Zeitpunkt keinen Hinweis auf eine Rezeptorresistenz geben kann, empfehlen die Forscher, diese Beobachtungen als hypothesengenerierend zu behandeln und die Notwendigkeit einer mechanistischen Validierung der beobachteten Zusammenhänge durch dynamische Messungen der Inkretinspiegel und der Rezeptoraktivität hervorzuheben.

Die beobachteten Unterschiede in der therapeutischen Reaktion können durch die Besetzung des Inkretinrezeptors erklärt werden. Tirzepatid aktiviert als dualer GIP/GLP-1-Rezeptor-Coagonist gleichzeitig beide Rezeptorsysteme. Bei geringer Häufigkeit (niedrige Nüchternspiegel) kann GIP seinen Rezeptor nicht vollständig besetzen, sodass der Rezeptor möglicherweise für exogenes Tirzepatid verfügbar bleibt. Nach der Bindung und Aktivierung des Rezeptors kann Tirzepatid anschließend größere therapeutische Wirkungen entfalten, indem es den Stoffwechsel des Fettgewebes, den Energieverbrauch und möglicherweise die zentrale Regulierung des Appetits reguliert.

Semaglutid, das ausschließlich den GLP-1-Rezeptor bindet und aktiviert, kann seine größte therapeutische Wirkung entfalten, wenn GLP-1-Rezeptoren aufgrund niedriger endogener GLP-1-Spiegel relativ unbesetzt sind. Unter solchen Bedingungen kann Semaglutid die Signalübertragung des GLP-1-Rezeptors wirksamer wiederherstellen und seine anorektische, insulinotrope und metabolische Wirkung entfalten.

Insgesamt liefern diese Ergebnisse vorläufige klinische Beweise für eine inkretingesteuerte personalisierte Pharmakotherapie, die die Behandlungsergebnisse bei der Behandlung von Fettleibigkeit verbessern kann. Dabei handelte es sich jedoch um eine kleine, offene Pilotstudie mit nur einem Zentrum und nur fünf Teilnehmern pro Behandlungsarm und jedem Hormonprofil. Darüber hinaus können Nüchternhormonmessungen einen Inkretin-Sekretionsmangel nicht von einer Rezeptorresistenz unterscheiden. Die Autoren betonen daher, dass die Ergebnisse vorläufig sind und nicht als Leitfaden für die klinische Praxis dienen sollten, bis sie in größeren, ausreichend aussagekräftigen randomisierten Studien bestätigt werden.

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Quellen: