Fettleibigkeit kann dazu führen, dass Immunzellen nach Gewichtsverlust im Entzündungsmodus stecken bleiben

Selbst nach Gewichtsverlust behalten CD4-T-Zellen möglicherweise ein mit Fettleibigkeit verbundenes Entzündungsgedächtnis bei, was zeigt, warum die Immunerholung möglicherweise hinter der Stoffwechselverbesserung zurückbleibt.

Eine kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichte Studie EMBO-Berichte zeigten, dass Fettleibigkeit Cluster of Differentiation 4 (CD4) T-Lymphozyten über DNA-Methylierung prägt, was zu einer längeren Zeitverzögerung führt, die sich über mehrere Jahre erstrecken kann, bevor die adaptive Immunhomöostase nach Gewichtsverlust wiederhergestellt wird.

Fettleibigkeit, Gewichtszunahme und Immungedächtnis

Fettleibigkeit ist eine bedeutende globale Gesundheitskrise, und ihre Prävalenz bei Kindern nimmt alarmierend schnell zu. In England sind 12,1 % bzw. 10,1 % der Kinder im Alter von 4–5 Jahren übergewichtig und fettleibig. Insbesondere besteht die Wahrscheinlichkeit, dass Fettleibigkeit bei Kindern bis ins Erwachsenenalter anhält. Darüber hinaus nehmen 80 % der Menschen, die Gewicht verlieren, irgendwann wieder zu, wobei die immunvermittelte Erinnerung an Fettleibigkeit möglicherweise zu dieser Gewichtszunahme beiträgt.

Studie zu Gewichtsverlust und CD4-T-Zell-Wiederherstellung

In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher, ob Gewichtsverlust nach Gewichtszunahme die adaptive Immunhomöostase wiederherstellt. Zunächst wurden weibliche Mäuse einem von drei Ernährungsregimen zugewiesen: Chow-Diät (CD) für 14 Wochen; fettreiche Diät (HFD) für 14 Wochen; oder Erholung (HFD für acht Wochen, gefolgt von CD für sechs Wochen). Obwohl das Gesamtkörpergewicht in allen Gruppen ähnlich war, hatten mit HFD gefütterte Mäuse eine größere Bauchfettgewebemasse, während die Fettgewebemasse der Erholungsgruppe mit der der mit Futter gefütterten Gruppe vergleichbar war.

Mäuse in jeder Gruppe wurden mit Splenozyten von Männern immunisiert, um eine polyklonale T-Zell-Antwort hervorzurufen. Die Analyse von CD4-T-Effektor-Gedächtniszellen (Tem) aus Lymphknoten zeigte, dass entzündliche T-Zellen in der Erholungsgruppe besser mit denen in der HFD-Gruppe übereinstimmten als mit denen in mit CD gefütterten Mäusen. Dies deutet darauf hin, dass die durch Fettleibigkeit bedingte Verzerrung der T-Zellen noch lange nach dem Gewichtsverlust anhält.

Bei einer längeren Diät, bei der die Genesungsgruppe acht Wochen lang HFD und anschließend zwölf Wochen lang CD erhielt, war die Tem-Reaktion eher mit der der CD-Gruppe vergleichbar, was auf eine Rückkehr zur Immunhomöostase hindeutet. Als nächstes untersuchten die Forscher drei menschliche Kohorten, um festzustellen, ob sich diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen. Eine Kohorte bestand aus Menschen mit Adipositas, die mit Semaglutid behandelt wurden. Die Analyse der Tem-Population zeigte nach sechs Monaten Gewichtsverlust keine signifikanten Gewichtsveränderungen.

Die zweite Kohorte umfasste Menschen mit einer autosomal-rezessiv vererbten genetischen Störung, dem Alström-Syndrom, die eine extreme Insulinresistenz und Fettleibigkeit oder Übergewicht aufwiesen. In dieser Kohorte kam es zu einem Anstieg der CD4-Tem-Zellen, der mit dem Krankheitsstatus in Zusammenhang stand. Die dritte Kohorte umfasste Teilnehmer mit einem mittleren Body-Mass-Index (BMI) von 33,2 kg/m2 in einem Trainingsversuch, bei dem sich BMI und Körperzusammensetzung nicht signifikant veränderten. In dieser Kohorte hatte das körperliche Training im Vergleich zu den Kontrollpersonen keinen signifikanten Einfluss auf die Tem-Populationen.

DNA-Methylierung und durch Fettleibigkeit geprägte T-Zellen

Diese Daten deuten darauf hin, dass Stoffwechselstörungen und Gewichtszunahme mit erhöhten CD4-Tem-Zellen verbunden sind, während ein kurzfristiger Gewichtsverlust die adaptive Immunhomöostase beim Menschen möglicherweise nicht ohne weiteres wiederherstellen kann. Als nächstes verglichen differenzielle Methylierungsanalysen naive und Gedächtnis-CD4-T-Zellen in Mäusen. Etwa 104 Gene mit ähnlichen Methylierungsmustern wurden in Tem-Zellen aus der Erholungs- und HFD-Gruppe im Vergleich zur CD-Gruppe identifiziert; 34 Gene waren hypermethyliert und 70 waren hypomethyliert.

Das Team konzentrierte sich auf hypomethylierte Gene, die wahrscheinlich die Expression erhöhen, und identifizierte das B-Zell-Lymphom 6 (Bcl6), einen bekannten Auslöser der Gedächtnisreaktion in T-Zellen, sowie drei weitere, die an Signalwegen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit wie Autophagie, mitochondrialem Stoffwechsel und Stillstand oder Seneszenz des Zellzyklus beteiligt sind: Serin/Threonin-Kinase 26 (STK26), Isocitrat-Dehydrogenase (NAD(+)) 3 Gamma (IDH3G) und Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor 1C (CDKN1C).

Darüber hinaus wurden CD4-T-Zellen von gesunden Spendern nach der Inkubation mit gesättigten Fettsäuren (SFAs) wie Stearinsäure oder Palmitat oder mit Ölsäure, einer einfach ungesättigten Fettsäure (MUFA), aktiviert. Die SFA-Exposition führte zu einem Tem-Phänotyp, wohingegen die Idh3g-Expression durch die SFA- oder MUFA-Behandlung nicht beeinflusst wurde. Darüber hinaus regulierte die Palmitatexposition die Stk26-Gen- und Proteinexpression sowie die CDKN1C-Genexpression hoch.

Die SFA-Behandlung erhöhte auch den Anteil seneszenzbezogener Terminal-Effektor-Gedächtnis-T-Zellen (TEMRA). Darüber hinaus zeigten Mäuse mit STK26-Deletion, die einer achtwöchigen CD oder HFD unterzogen wurden, eine beeinträchtigte Autophagie und eine verringerte Ausbreitung entzündlicher Tem-Populationen. Als nächstes untersuchte das Team mit Ölsäure, Palmitat oder Stearinsäure behandelte menschliche CD4-T-Zellen mittels konfokaler Mikroskopie.

SFAs erhöhten die Lipidpackung, was auf eine höhere Membranordnung hindeutet, während Ölsäure die Lipidpackung verringerte, was auf eine verringerte Membranordnung hinweist. Darüber hinaus verringerte die Behandlung mit Palmitat die DNA-Methylierung an mehreren Cytosin-Phosphat-Guanin (CpG)-Stellen innerhalb von STK26. Schließlich stellten die Forscher fest, dass Palmitat-aktivierte menschliche CD4-T-Zellen die Akt-Signalübertragung beeinträchtigten und die Expression mehrerer adipogener Gene in Adipozyten förderten.

Auswirkungen auf die Immunwiederherstellung nach Gewichtsverlust

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die adaptive Immunhomöostase nach einem Gewichtsverlust nicht sofort wiederhergestellt wird. Daher können Menschen mit Fettleibigkeit in der Vorgeschichte weiterhin anfällig für eine nachfolgende Gewichtszunahme und chronische Entzündungen sein. Die Autoren vermuten, dass die Wiederherstellung des Immunsystems mehrere Jahre anhaltender Gewichtserhaltung, möglicherweise 5–10 Jahre, erfordern könnte, obwohl dies in Langzeitstudien am Menschen noch bestätigt werden muss. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Aufrechterhaltung eines gesunden Gewichts und identifizieren Zellfunktionen (Immunseneszenz und Autophagie) und molekulare Kandidaten (CDKN1C und STK26) als potenzielle therapeutische Wege, die erforscht werden könnten, um die Rückkehr zur Immunhomöostase nach Gewichtsverlust zu fördern.

Quellen: