Wissenschaftler identifizieren neues therapeutisches Ziel für tödlichen Prostatakrebs

Forscher am Irving Medical Center der Columbia University haben ein Gen identifiziert, das die Entwicklung von neuroendokrinem Prostatakrebs (NEPC), einer aggressiven Form der Krankheit, vorantreibt. Die Studie wird am 28. Mai im veröffentlicht Zeitschrift für experimentelle Medizin (JEM), zeigt, dass die genetische oder pharmakologische Hemmung von Sirtuin 1 das Wachstum von NEPC-Tumoren bei Mäusen verhindert, und legt den Grundstein für zukünftige klinische Studien, die auf die Entwicklung neuer Behandlungen für NEPC beim Menschen abzielen.

Jeder sechste Mann erkrankt im Laufe seines Lebens an Prostatakrebs. Der aktuelle Behandlungsstandard ist die Androgendeprivationstherapie (ADT). Es ist jedoch gut dokumentiert, dass die ADT irgendwann versagen wird, was zu einem Wiederauftreten des Tumors und der Entwicklung der ADT-unempfindlichen aggressiven Prostatakrebsvariante NEPC führt. Der Prozess, durch den ADT-responsive Tumoren zu NEPC-Tumoren übergehen – ein Phänomen, das als Abstammungsplastizität bekannt ist – bleibt unbekannt.

„Die Aufklärung der Mechanismen, die diesen Prozess steuern, kann die Behandlung verbessern, indem die mit Plastizität verbundene Arzneimittelresistenz überwunden wird“, sagt Cory Abate-Shen, Professor am Vagelos College of Physicians and Surgeons der Columbia University, der das neue Projekt mitleitete JEM Studieren Sie bei Ihrem Kollegen Andrea Califano.

Abate-Shens Team führte ein genetisches Screening bei Mäusen durch und suchte nach Mutationen, die bei mehreren unabhängigen Prostatakrebstumoren wieder auftraten. Sie identifizierten 75 NEPC-fördernde Kandidatengene, von denen Sirtuin 1 das vielversprechendste war (Sirt1). Sirt1 kodiert für ein Enzym mit einem breiten Funktionsspektrum, einschließlich der Kontrolle der Genexpression und des Stoffwechsels.

Die Gruppe untersuchte zunächst eine menschliche Prostatakrebszelllinie, um deren Rolle zu charakterisieren Sirt1. In diesen Zellen führte die Induktion von NEPC zu einem Anstieg der Expression von Genen, von denen vorhergesagt wurde, dass sie durch SIRT1 aktiviert werden, und zu einem entsprechenden Rückgang derjenigen, von denen vorhergesagt wurde, dass sie durch dieses Protein herunterreguliert werden. Als Bestätigung dieser Ergebnisse stellte die Gruppe fest, dass die Aktivierung von Sirt1 in Zellen mit niedrigen SIRT1-Expressionsniveaus führte zu einem starken Anstieg der wichtigsten NEPC-Marker.

Das Team rekapitulierte seine Zellliniendaten und stellte fest, dass dies zum Schweigen gebracht wurde Sirt1 deutlich reduziertes Tumorwachstum bei Mäusen mit NEPC, was darauf hindeutet Sirt1 ist in der Tat ein vielversprechendes Ziel für die NEPC-Behandlung. Sie behandelten die Tumore auch mit dem von der FDA zugelassenen SIRT1-Inhibitor Selisistat, der ursprünglich zur Behandlung der Huntington-Krankheit entwickelt wurde. Spannenderweise stellten die Forscher fest, dass die Verabreichung von Selisistat den NEPC-Phänotyp deutlich umkehrte.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass SIRT1 eine entscheidende Rolle bei der Förderung von NEPC spielt und eine kontextabhängige Funktion aufzeigt, die über das allgemeine Tumorwachstum hinaus bis zur Regulierung der Abstammungsplastizität und der neuroendokrinen Differenzierung reicht. Dies unterstreicht, dass SIRT1 ein attraktives und klinisch umsetzbares Ziel für tödlichen Prostatakrebs ist, der weitere Untersuchungen in zukünftigen klinischen Studien erfordert.“

Cory Abate-Shen, Professor, Vagelos College of Physicians and Surgeons der Columbia University

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