Wissenschaftler entdecken gemeinsame Gensignaturen, die Aufschluss darüber geben, wie Säugetiere altern

Eine umfassende Studie an vier Säugetierarten zeigt, dass das Altern einen gemeinsamen molekularen Fingerabdruck hinterlässt. Dies eröffnet neue Möglichkeiten, den biologischen Rückgang zu messen, Interventionen zu vergleichen und Wege aufzudecken, die zu einer gesünderen Lebensspanne führen können.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Naturidentifizierte ein internationales Forscherteam universelle transkriptomische Signaturen des Alterns und der Sterblichkeit bei Säugetierarten und entwickelte molekulare Uhren, die die Lebensdauer, Zusammenhänge mit chronischen Krankheiten und menschlichen Folgen sowie transkriptomische Marker des biologischen Alterns vorhersagen können.

Molekulares Altern über Arten hinweg

Da die Bevölkerung altert, stellen altersbedingte Erkrankungen wie Demenz, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Stoffwechselstörungen erhebliche gesundheitliche Belastungen dar. Forscher haben herausgefunden, dass Gene ihre Aktivität mit zunehmendem Alter von Organismen ändern, viele bestehende biologische Alterungsmarker konzentrieren sich jedoch nur auf bestimmte Gewebe oder Arten.

Frühere molekulare Uhren, die mithilfe der Methylierung von Desoxyribonukleinsäure (DNA) etabliert wurden, waren aus biologischer Sicht ebenfalls schlecht interpretierbar. Indem Wissenschaftler untersuchen, wie sich die mit dem Altern verbundene Genaktivität je nach Organ und Spezies unterscheidet, könnten Wissenschaftler Therapien entwickeln, die Krankheiten verzögern, die Lebensdauer verlängern und gesundes Altern fördern.

Transkriptomische Uhr

Die Forscher analysierten mehr als 11.000 Transkriptome von Menschen, Mäusen, Ratten und krabbenfressenden Makaken, um gemeinsame molekulare Muster zu identifizieren, die mit Alterung und Sterblichkeit verbunden sind.

Die Studie kombinierte öffentlich verfügbare Datensätze mit neu generierten Ribonukleinsäure-Sequenzierungsdaten (RNA-seq) von genetisch vielfältigen UM-HET3-Mäusen, die 20 pharmakologischen Behandlungen des Interventionstestprogramms ausgesetzt waren, darunter Rapamycin, Canagliflozin, Captopril, 17α-Östradiol und Rapamycin plus Acarbose.

Andere lebensverändernde Modelle, darunter Kalorienrestriktion und fettreiche Ernährung, wurden in die breiteren aggregierten Datensätze einbezogen.

Die Forscher verwendeten Gompertz-Überlebensmodelle, um die erwartete Mortalität und Lebensdauer anhand von Überlebensdaten abzuschätzen. Dabei berücksichtigten sie Kohorte, Geschlecht, Ort, Stamm und Intervention, anstatt den Gewebetyp selbst als alleinigen Überlebensprädiktor zu verwenden. Sie verwendeten auch Methoden des maschinellen Lernens (einschließlich elastisches Netz und Bayes’sche Ridge-Regression), um transkriptomische Uhren zu generieren, die das chronologische Alter, das normalisierte Alter, das transkriptomische Alter und das Sterblichkeitsrisiko schätzen.

Schließlich führten sie Validierungstests zum Auslassen eines Gewebes und zum Auslassen eines Datensatzes durch, um sicherzustellen, dass ihre Modelle über verschiedene Organtypen und Datensätze hinweg korrekt waren.

Einzelzell-RNA-seq-Datensätze (scRNA-seq) und Einzelkern-RNA-seq-Datensätze (snRNA-seq) wurden analysiert, um festzustellen, ob Alterungssignale in bestimmten Zelltypen konsistent vorhanden waren. Um besser zu verstehen, wie andere biologische Faktoren altersbedingte molekulare Veränderungen beeinflussen, untersuchten die Forscher endogene und exogene Reize, darunter entzündlichen Stress, Kalorienrestriktion und das Klotho-Knockout-Mausmodell.

Alterungsmarker und Sterblichkeitsuhren

Durch die Identifizierung hochkonservierter transkriptomischer Alterungsmarker bei Säugetieren fand die Studie ähnliche Muster der Genexpression im Zusammenhang mit dem Altern bei Mäusen, Ratten, Makaken und Menschen.

Gene, die an Entzündungs-, Immunaktivierungs- und zellulären Stresswegen beteiligt sind, zeigten mit zunehmendem Alter eine erhöhte Expression, während Gene, die an der mitochondrialen Energieproduktion, der Wundheilung und den Wegen der extrazellulären Matrix beteiligt sind, tendenziell abnahmen.

Forscher erstellten transkriptomische Alterungs- und Sterblichkeitsuhren, die das chronologische Alter, das transkriptomische Alter und das erwartete Sterblichkeitsrisiko über Gewebe und Arten hinweg genau schätzten. Die transkriptomischen Alterungsuhren sagten das chronologische Alter genau voraus, wurden mit mehreren Methoden validiert und konnten sowohl positive als auch negative Auswirkungen auf Alterungsprozesse bewerten.

Lebensverlängernde Behandlungen wie Kalorienrestriktion und Rapamycin reduzierten das transkriptomische Alter, wohingegen progeroide Erkrankungen, fettreiche Ernährung und entzündlicher Stress die molekulare Alterung beschleunigten.

Die Sterblichkeitsuhren übertrafen herkömmliche chronologische Altersmessungen, da sie die molekulare Verschlechterung im Zusammenhang mit dem Sterblichkeitsrisiko und nicht nur den Zeitablauf erfassten.

Die Forscher zeigten auch, dass das Altern die Zellfunktion in vielen Geweben beeinflusst. Immunzellen, Endothelzellen, Hepatozyten (Leberzellen), Stammzellen und muskelbezogene Zellen zeigten mithilfe der Einzelzellanalyse altersbedingte Veränderungen in molekularen Signalwegen.

Entzündung und mitochondriale Alterungswege

Im Hinblick auf die Treiber altersbedingter molekularer Veränderungen wurde festgestellt, dass Entzündungen ein wichtiger Faktor sind. Die Forscher fanden heraus, dass wichtige Signalwege wie Interferon, Tumornekrosefaktor, Interleukin und p53-Signale mit zunehmendem Alter immer aktiver werden und mit einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko verbunden sind.

Darüber hinaus zeigten mehrere zelluläre Prozesse, die mit der oxidativen Phosphorylierung, der mitochondrialen Proteinproduktion, dem Lipidstoffwechsel und der Zellatmung verbunden sind, mit zunehmendem Alter eine verminderte Aktivität.

Die Forscher identifizierten außerdem modulare Netzwerke aus Genen, die zum Alterungsprozess beitragen. Einige dieser Module wurden von Immunantwort- und Entzündungsgenen dominiert; Der Rest spiegelte hauptsächlich Gene wider, die das Chromatin, die mitochondriale Aktivität, die Organisation der extrazellulären Matrix oder den Stoffwechsel regulieren.

Das Klotho-Knockout-Mäuse-Experiment zeigte auch einen Zusammenhang zwischen Stoffwechsel und Alterung. Mäuse zeigten eine beschleunigte molekulare Alterung, insbesondere im Nieren- und Muskelgewebe.

Die Expression von Genen, die an der mitochondrialen Atmung und dem Energiestoffwechsel beteiligt sind, wurde unterdrückt, während seneszenzassoziierte Gene, wie z. B. der Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitor 1A, deutlich hochreguliert waren.

Interessanterweise waren entzündungsbasierte Wege in diesem Modell nicht die primären Treiber, was darauf hindeutet, dass unterschiedliche biologische Systeme in unterschiedlichen Kontexten die molekulare Alterung dominieren können.

Reversible Alterungssignale und menschliche Folgen

Die Studie zeigte auch, dass die molekularen Alterungssignaturen teilweise umgekehrt werden können. Verjüngungsbezogene Interventionen, einschließlich zellulärer Neuprogrammierung, heterochroner Parabiose und früher Embryonalentwicklung, reduzierten altersbedingte transkriptomische Muster.

Die Autoren verknüpften außerdem mehrere konservierte Biomarker mit den Ergebnissen beim Menschen. Proteinspiegel von Genen wie CDKN1A, LGALS3 und Glycoprotein Nonmetastatic Melanoma Protein B“>GPNMB wurden in der britischen Biobank mit Mortalität und Multimorbidität in Verbindung gebracht, was die Relevanz dieser transkriptomischen Signaturen über Tiermodelle hinaus unterstützt.

Transkriptomische Uhren für gesundes Altern

Die Ergebnisse zeigen, dass Alterung und Sterblichkeit bei allen Säugetierarten, Geweben und Zelltypen universelle transkriptomische Signaturen aufweisen. Biologisches Altern ist eng mit Entzündungen, mitochondrialer Dysfunktion, gestörtem Stoffwechsel sowie verminderter Wundheilung und Aktivität der extrazellulären Matrix verbunden.

Die neu entwickelten transkriptomischen Uhren maßen das transkriptomische Alter und die erwartete sterblichkeitsbedingte molekulare Veränderung genau und erfassten die Auswirkungen von Eingriffen, die das Altern entweder beschleunigten oder verlangsamten.

In Zukunft könnten diese Tools die Erforschung früher molekularer Marker für altersbedingten Rückgang unterstützen, bevor Krankheitssymptome auftreten. Die Forschung zeigt auch, dass die biologische Alterung durch mehrere miteinander verbundene biologische Wege bestimmt wird.

Durch das Verständnis dieser Wege können Forscher möglicherweise Therapien entwickeln, um eine gesunde Lebensspanne zu verlängern und die globale Belastung durch chronische Krankheiten im Zusammenhang mit dem Altern zu verringern. Weitere Forschung ist erforderlich, um herauszufinden, wie diese molekularen Signalwege beim Menschen sicher angesteuert werden können.

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Quellen: