Antikörper gegen GPNMB können das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit verlangsamen

Monoklonale Antikörper können ein wichtiges immunbezogenes Protein blockieren, das die Ausbreitung von Hirnzellschäden bei der Parkinson-Krankheit (PD) vorantreibt. Dieses Protein mit der Bezeichnung Glycoprotein Nonmetastatic Melanoma B (GPNMB) könnte Teil einer vielversprechenden Strategie zur Entwicklung einer Behandlung sein, die das Fortschreiten der Krankheit in ihren frühesten Stadien verlangsamt, heißt es in einer neuen Studie, die heute in veröffentlicht wurde Neuron, von Forschern der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania.

Bei vielen Patienten wird die Parkinson-Krankheit im Frühstadium diagnostiziert, wenn die Symptome relativ mild sind. Derzeit gibt es jedoch keine Behandlung, die das Fortschreiten verlangsamt. Diese ersten Ergebnisse sind ein vielversprechender Schritt zur Entwicklung dieser Art von Behandlung.“

Alice Chen-Plotkin, MD, Hauptautorin, Parker Family Professorin für Neurologie

Wie sich die Parkinson-Krankheit im Gehirn ausbreitet

In den Vereinigten Staaten sind mehr als eine Million Menschen von der Parkinson-Krankheit betroffen, jedes Jahr werden etwa 90.000 neue Diagnosen gestellt. Während die genaue Ursache der Krankheit noch unklar ist, wissen Wissenschaftler seit langem, dass sich die Parkinson-Krankheit stufenweise im Gehirn ausbreitet.

Dieses Fortschreiten wird durch abnormale Klumpen eines neuronalen Proteins namens Alpha-Synuclein vorangetrieben. Diese Klumpen sammeln sich in den betroffenen Neuronen an und tragen zu deren Funktionsstörung und Tod bei. Anschließend werden sie freigesetzt und von benachbarten gesunden Neuronen aufgenommen. Während sich diese Pathologie durch verschiedene Gehirnregionen bewegt, verschlechtern sich bei den Patienten die Symptome, die für die Parkinson-Krankheit charakteristisch sind, wie Zittern und Schwierigkeiten beim Gehen oder Schlucken.

Zwar gibt es eine Reihe von Medikamenten und Therapien, die helfen können, die Symptome der Parkinson-Krankheit zu lindern – von einem Medikament namens Levodopa bis hin zur Tiefenhirnstimulation, die über eine implantierte Elektrode verabreicht wird –, es gibt jedoch keine Behandlung, die das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit verlangsamt.

Identifizierung von Immunzellen als unerwartete Therapie

In einer früheren, im Jahr 2022 veröffentlichten Arbeit identifizierten Chen-Plotkin und Kollegen GPNMB als ein Schlüsselmolekül, das an der Neuron-zu-Neuron-Ausbreitung der Alpha-Synuclein-Pathologie beteiligt ist, was es zu einem überzeugenden therapeutischen Ziel macht.

In dieser neuen Studie entdeckten die Forscher, dass Mikroglia, die im Gehirn ansässigen Immunzellen, eine Hauptquelle für GPNMB im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit sind. Wenn sich Mikroglia in der Nähe verletzter oder sterbender Neuronen befinden, produzieren sie erhöhte Mengen an GPNMB. Anschließend trennen Enzyme das Protein von der Zelloberfläche und geben einen Teil davon frei, damit es sich frei zwischen den Zellen bewegen kann.

In präklinischen Experimenten mit kultivierten Neuronen entwickelte Chen-Plotkin Antikörper, die GPNMB blockieren und die Ausbreitung der Alpha-Synuclein-Pathologie von Zelle zu Zelle verhinderten.

„Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Parkinson-Krankheit möglicherweise durch einen sich selbst verstärkenden Zyklus ausgelöst wird – Alpha-Synuclein reichert sich in Neuronen an und schädigt die Neuronen. Die Verletzung der Neuronen löst die Freisetzung von GPNMB aus, was die Ausbreitung von Alpha-Synuclein beschleunigt und zu weiteren Schäden führt“, sagte Chen-Plotkin. „Eine Unterbrechung dieses Zyklus würde hoffentlich die Ausbreitung von Alpha-Synuclein im Gehirn und die darauf folgende Neurodegeneration verlangsamen oder sogar stoppen.“

Einen möglichen Weg zu einer krankheitsmodifizierenden Therapie aufzeigen

Um die Relevanz dieser Ergebnisse für Menschen zu beurteilen, analysierte das Team Gewebe aus 1.675 Gehirnen der Penn Brain Bank. Personen mit genetischen Varianten, die mit einer höheren GPNMB-Produktion verbunden sind, zeigten eine umfassendere Alpha-Synuclein-Pathologie, was einen starken menschlichen Beweis dafür liefert, dass das Protein eine zentrale Rolle beim Fortschreiten der Krankheit spielt. Darüber hinaus waren erhöhte GPNMB-Werte nicht mit den Markern anderer neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit verbunden.

„Diese Ergebnisse sind vielversprechend für Labormodelle und die Analyse von menschlichem Gehirngewebe, aber wir haben noch viel zu tun, bevor wir diese Therapie auf den Menschen übertragen können“, sagte Chen-Plotkin. „Trotzdem sind diese Ergebnisse ermutigend, da wir weiterhin an einer neuartigen Behandlung für Parkinson arbeiten.“

Diese Studie wurde von den National Institutes of Health (R37 NS115139, P30 AG010124, U19 AG062418, P01 AG084497), SPARK-NS, dem Parker Family Chair und dem Lipman Family Fund unterstützt.

Quellen: