DNA-Enhancer-Hubs steuern Krebsgene in Prostatatumoren

Enhancer sind Teile der DNA, die wie Schalter regulieren, wann Gene ein- und ausgeschaltet werden und wie stark sie aktiviert werden. Wissenschaftler wissen, dass diese Schalter eine entscheidende Rolle bei Krebs und anderen Krankheiten spielen, aber sie müssen noch vollständig verstehen, wie Verstärker zusammenarbeiten, um die Genexpression zu steuern.

Eine neue Studie, die sich auf die DNA-Schalter von Prostatakrebszellen konzentrierte, enthüllt neue Erkenntnisse über Verstärker, die während der Krebsentstehung aktiv werden und mit der Krankheit verbundene Gene aktivieren. Die Studie ergab, dass Enhancer in 3D-Netzwerken kooperativ und nicht als isolierte Schalter arbeiten. Einige Enhancer fungieren als „zentrale Knotenpunkte“, die viele Gene steuern, während andere eine unterstützende Rolle spielen. Die Ergebnisse wurden gerade veröffentlicht in Genombiologieeine Zeitschrift von Springer Nature, könnte bei der Entwicklung gezielter Krebstherapien helfen.

Wie Enhancer miteinander interagieren, ist entscheidend. „Was wir zum ersten Mal gezeigt haben, ist, dass es eine Hierarchie von Enhancern gibt – einige fungieren als Hauptschalter und spielen eine zentrale Rolle bei der Regulierung vieler Enhancer und Gene, während andere eher kompensatorisch wirken.“

Suhn Kyong Rhie, PhD, korrespondierender Autor der Studie, Assistenzprofessor für Krebsbiologie, Keck School of Medicine des USC und Mitglied des USC Norris Comprehensive Cancer Center

Die Ergebnisse tragen auch zum Verständnis der Wissenschaftler über nichtkodierende DNA bei, die nicht die Synthese von Proteinen steuert und etwa 99 % des menschlichen Genoms ausmacht. Früher als „Junk-DNA“ abgetan, ist heute bekannt, dass diese Regionen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Genaktivität spielen.

Enhancer sind bereits das Ziel einer von der FDA zugelassenen Gen-Editing-Therapie, Casgevy, die Sichelzellenanämie und transfusionsabhängige β-Thalassämie behandelt, indem sie auf einen Enhancer abzielt, um die Genexpression zu verändern. Die neue Studie, die teilweise von den National Institutes of Health unterstützt wurde, könnte den Grundstein für einen ähnlichen Ansatz zur Behandlung von Prostatakrebs oder anderen Krankheiten legen.

„Wir glauben, dass diese Erkenntnisse auf viele andere Zellen, Gewebe und Krankheiten anwendbar sein werden. Derzeit ist es die Grundlagenforschung, die die Komplexität der Funktionsweise des Genoms zeigt, aber sie hat auch das Potenzial, zukünftige Therapien zu beeinflussen“, sagte Rhie.

Kartierung von 3D-Enhancer-Netzwerken bei Prostatakrebs

Rhies Labor konzentriert sich auf Chromatin-Wechselwirkungen, ein spezielles Forschungsgebiet, das untersucht, wie DNA faltet und interagiert, um die Genexpression zu regulieren. Anhand von 201 Datensätzen sowohl aus Prostatatumorproben als auch aus gesundem Prostatagewebe identifizierte ihr Team 3.216 Schlüsselverstärker, die spezifisch für Prostatakrebs sind.

Anschließend vergrößerten sie eine Region des Genoms und nutzten eine fortschrittliche Technik namens Region Capture Micro-C, um physikalische Wechselwirkungen zwischen Enhancern und Genen mit extrem hoher Auflösung abzubilden. Sie fanden heraus, dass Enhancer in Prostatakrebszellen ein miteinander verbundenes 3D-Netzwerk bildeten, das in normalen Prostatazellen nicht existierte.

Als nächstes verwendeten sie das Gen-Editing-Tool CRISPR, um Enhancer einzeln zu löschen und zu beobachten, wie sich dies auf die Enhancer-Aktivität, Chromatin-Wechselwirkungen, Genexpression und das Wachstum von Krebszellen auswirkte.

Sie stellten fest, dass nicht alle Verstärker gleichwertig waren. Das Entfernen einiger Enhancer hatte kaum Auswirkungen. Durch die Löschung anderer „zentraler“ Enhancer wurde das gesamte Netzwerk gestört, die Aktivität anderer Enhancer verringert, viele krebsfördernde Gene ausgeschaltet und das Wachstum von Krebszellen verlangsamt.

Zentrale Verstärker für zukünftige Therapien gezielt einsetzen

Die Entdeckung, dass einige Verstärker als wichtige Kontrollpunkte dienen, könnte Einfluss auf zukünftige Krebstherapien haben. Anstatt auf einzelne Gene abzuzielen, könnten Gen-Editing-Therapien eines Tages diese Hauptschalter so manipulieren, dass sie mehrere krebsfördernde Gene gleichzeitig steuern.

„Aber es müssen noch wichtige Fragen beantwortet werden, bevor dieser Ansatz in neue Therapien umgesetzt werden kann, einschließlich der möglichen Nebenwirkungen, wenn der falsche Verstärker gezielt eingesetzt wird“, sagte Rhie.

Ihr Labor untersucht derzeit, welche Rolle die Enhancer-Aktivität bei der Resistenz gegen bestehende Krebstherapien spielt. Sie arbeiten auch daran, zu verstehen, wie verschiedene Verstärker bei anderen Krebsarten, einschließlich Brustkrebs, zusammenarbeiten.

Über diese Forschung

Neben Rhie sind die weiteren Autoren der Studie Huan Cao, Zexun Wu, Baixi Ji, Seolyn Yang, Leonardo Gonzalez-Smith und Andrew Vu vom Department of Cancer Biology, Norris Comprehensive Cancer Center, Keck School of Medicine of USC, University of Southern California.

Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health unterstützt [R21CA260082, R21CA264637, R21HG011506]das Verteidigungsministerium [W81XWH-21-1-0805, HT94252510238]und Pilotstipendien der Keck School of Medicine des USC und des USC Norris Comprehensive Cancer Center.

Quellen: