Thymulin dämmt altersbedingte Entzündungen ein und verlangsamt die Entstehung von Brusttumoren bei Mäusen

Ein aus der Thymusdrüse gewonnenes Peptid reduzierte die entzündliche Immunaktivität und verbesserte die Immuntherapiereaktionen bei älteren Mäusen, was auf eine mögliche Strategie zur Beseitigung altersbedingter Hindernisse bei der Krebsbehandlung schließen lässt.

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Eine kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichte Studie Naturkommunikation legt nahe, dass Thymulin, ein aus Thymus gewonnenes Peptid, altersbedingte myeloische Zellentzündungen unterdrücken und die Reaktionen auf eine Anti-PD-L1-Immuntherapie (Anti-Programmed Death Ligand 1) bei älteren Mäusen mit Brusttumoren verstärken kann.

Die Forscher fanden eine deutliche Anreicherung proinflammatorischer myeloischer Zellen in der Mikroumgebung von Brusttumoren älterer Mäuse und einen größeren Anteil myeloischer Zellen in Brusttumoren älterer Patienten, mit erhöhter Zytokinproduktion bei Mäusen und entzündlicher Genexpression in menschlichen Tumoren, einschließlich Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Interleukin-1 alpha (IL-1α), Interleukin-1 beta (IL-1β) und Interleukin-6 (IL-6). Bei Mäusen waren diese Zellen auch mit einem beschleunigten Krankheitsverlauf verbunden.

Mit zunehmendem Alter können chronische Entzündungen im Körper zunehmen. Diese altersbedingten entzündlichen Veränderungen können zur Entstehung und zum Fortschreiten von Krebs beitragen. Ältere Personen mit diesen Veränderungen sprechen möglicherweise auch weniger gut auf eine Krebsbehandlung an. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, die diesen Prozessen zugrunde liegen, könnte Forschern dabei helfen, individuellere Strategien für die Krebsbehandlung bei älteren Erwachsenen zu entwickeln.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie berichten Forscher über einen altersbedingten Anstieg der myeloischen Zellen und der Freisetzung entzündlicher Zytokine bei Mäusen und Menschen. Diese Veränderungen waren mit einem schnelleren Fortschreiten des Brustkrebses in Mausmodellen verbunden, was darauf hindeutet, dass die Bekämpfung von Entzündungen im Zusammenhang mit myeloischen Zellen die Antitumor-Immunreaktionen verstärken kann.

Das Team verwendete heterochrone Parabiose, bei der junge und ältere Mäuse chirurgisch zusammengefügt wurden, um zusammen mit Knochenmark-Chimären einen gemeinsamen Kreislauf zu teilen. Die heterochrone Parabiose ermöglichte es ihnen zu untersuchen, ob in jungen Maustieren zirkulierende Faktoren altersbedingte Entzündungen unterdrücken können, während heterochrone Knochenmarkchimären ihnen dabei halfen, den Ursprung der Faktoren zu identifizieren. Die Forscher konnten dann hämatopoetische von nicht-hämatopoetischen Quellen unterscheiden.

Die Forscher führten auch präklinische Experimente mit murinen Brustkrebsmodellen durch, um die Auswirkungen systemischer Faktoren, die von jungen Mäusen gewonnen wurden, auf die entzündungsbedingte Alterung bzw. Entzündung und das Fortschreiten des Tumors zu untersuchen. Sie verwendeten die Brustkrebszelllinien AT-3 und E0771, um die funktionelle Relevanz der entzündlichen Veränderungen zu beurteilen. Sie führten außerdem eine Ingenuity Pathway Analysis (IPA) durch, um mögliche molekulare Entzündungsmediatoren zu identifizieren. Die Durchflusszytometrie half bei der Quantifizierung von Zytokin-produzierenden Zellen.

Anschließend erhielten die Forscher mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) von gesunden Personen, um die Zytokin-produzierenden CD33+CD11b+ myeloischen Zellen zu quantifizieren und die Ergebnisse zu vergleichen. Sie analysierten auch Einzelzell-Ribonukleinsäure-Sequenzierungsdaten (scRNA-seq) von 26 primären Brusttumoren, darunter 10 dreifach negative Tumoren, 11 Östrogenrezeptor-positive (ER+) Tumoren und fünf Tumoren mit humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2+). Die betroffenen Personen waren zwischen 35 und 88 Jahre alt.

Anschließend führte das Team eine differenzielle Genexpressionsanalyse durch, um die altersbedingten Unterschiede zu charakterisieren. Anschließend führten sie Luciferase-Reporter-Assays durch, um die Rolle der Signalübertragung des Kernfaktors Kappa B (NF-κB) bei der Thymulin-vermittelten Unterdrückung der Freisetzung entzündlicher Zytokine zu untersuchen. Sie untersuchten auch, ob Thymulin die Wirksamkeit von Anti-PD-L1-Medikamenten in Mausmodellen steigern könnte.

Ergebnisse

Das Team fand eine altersbedingte Verstärkung von Entzündungsprozessen und myeloischen Zellpopulationen, einschließlich Monozyten, Granulozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen, in der Tumormikroumgebung von Mäusen und Menschen. Zirkulierende Faktoren im Blutkreislauf, die nicht aus dem Knochenmark junger Wirte stammten, unterdrückten diese myeloische Entzündungsaktivierung. Frühere Untersuchungen deuten darauf hin, dass Thymulin mit zunehmendem Alter abnimmt; In dieser Studie unterdrückte das Peptid die altersbedingte Sekretion entzündlicher Zytokine, indem es den NF-κB-Signalweg hemmte. Das Peptid steigerte die T-Zell-Aktivität, verbesserte die Tumorkontrolle, sensibilisierte Tumore bei älteren Mäusen für PD-L1-zielende Medikamente und verlängerte das Überleben in diesen Modellen.

Ältere Mäuse zeigten im Vergleich zu jungen Mäusen ein beschleunigtes Fortschreiten des Brustkrebses und eine verringerte Überlebensrate. Cluster of Differentiation 11b (CD11b)-exprimierende myeloische Zellen, die entzündliche Zytokine produzieren, waren in Tumorgeweben von älteren Mäusen zahlreicher. Beim Menschen korrelierte die Häufigkeit zytokinproduzierender CD33+CD11b+-myeloischer Zellen positiv mit dem Alter. Diese Zellen waren bei Personen im Alter von 60 bis 87 Jahren zahlreicher als bei Personen im Alter von 21 bis 33 Jahren.

Im menschlichen Brustkrebsdatensatz zeigten myeloische Zellen jüngerer Personen eine Anreicherung von Genen, die an der Antigenpräsentation und der Reifung myeloischer Zellen beteiligt sind. Andererseits zeigten diese von älteren Patienten gewonnenen Zellen eine erhöhte Expression von entzündlichen Zytokinen, DAMP-Molekülen (Damage-Associated Molecular Pattern) und Inflammasomen.

Ingenuity Pathway Analysis identifizierte die Gene der FOXO3-, LMNA- und SIRT-Familie als potenzielle Regulatoren der Entzündung. Frühere Studien haben Defizite in diesen Genen mit einer erhöhten proinflammatorischen Zytokinfreisetzung in Verbindung gebracht, während Thymusatrophie ein gemeinsamer Phänotyp in relevanten Knockout-Modellen ist. Diese Erkenntnisse führten zu der Hypothese, dass vom Thymus abgeleitete systemische Faktoren, die von Thymusepithelzellen produziert werden, dabei helfen könnten, myeloische zellbedingte Entzündungen zu unterdrücken. Dies wird dadurch unterstützt, dass eine einwöchige Behandlung mit Thymulin die Häufigkeit der zirkulierenden Zytokin-produzierenden myeloischen Zellen bei älteren Mäusen reduzierte. In separaten Experimenten reduzierte Thymulin die Produktion entzündlicher Zytokine und die NF-κB-p65-DNA-Bindung in Lipopolysaccharid (LPS)-aktivierten Makrophagen aus dem Knochenmark alter Mäuse. In einem IL6-Promotor-Reporter-Assay hoben Mutationen in der NF-κB-Bindungsstelle auch die hemmende Wirkung von Thymulin auf. Dieses Peptid verstärkte auch die adaptive Immunität, indem es die Produktion von Interferon-gamma (IFN-gamma) durch tumorinfiltrierende CD4+- und CD8+-T-Zellen in alten Mäusen steigerte und gleichzeitig die myeloische Entzündung reduzierte.

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Thymusdrüse myeloische zellbedingte Entzündungen reguliert und Thymulin die Freisetzung von entzündlichen Zytokinen durch diese Zellen unterdrücken kann. Darüber hinaus könnte Thymulin die Wirksamkeit von Immuntherapeutika steigern und das Tumorwachstum bei alten Maustieren verlangsamen. Dieser Befund muss in weiteren Modellen mit unterschiedlichen Krebsarten und in Studien am Menschen bestätigt werden.

Weitere Forschung, einschließlich klinischer Studien, ist erforderlich, um festzustellen, ob Thymulin altersbedingte myeloische Entzündungen reduzieren und die Antitumorimmunität bei älteren Erwachsenen verbessern kann.

Quellen: