Neue Analyse enthüllt biologische Merkmale des behandlungsresistenten aggressiven Lymphoms

Forscher um die Universitätsmedizin Frankfurt und die Goethe-Universität Frankfurt haben herausgefunden, wie sich besonders aggressive Formen von Lymphomen erkennen lassen. Durch die Kombination genetischer und proteomischer Analysen konnten die Wissenschaftler biologische Eigenschaften von Tumoren identifizieren, insbesondere bei Hochrisikopatienten, bei denen die Standardtherapie kaum Heilungschancen bietet. In Zukunft könnten solche Patienten direkt alternative, wirksamere Therapien erhalten. Darüber hinaus lieferten experimentelle Laboruntersuchungen erste Hinweise auf mögliche therapeutische Angriffspunkte.

Mit mehr als 150.000 neuen Fällen weltweit pro Jahr ist das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) die häufigste aggressive Form von Lymphomen. Nach der Diagnose erhalten die Patienten in der Regel ein Standardbehandlungsschema bestehend aus einem therapeutischen Antikörper und einer Chemotherapie (R-CHOP oder Pola-R-CHP), und fast zwei Drittel der Patienten haben gute Chancen auf Heilung. Allerdings erleiden mehr als ein Drittel der Patienten nach der Behandlung einen Rückfall oder ihre Tumoren reagieren nicht auf die Therapie, was alternative Behandlungen wie die CAR-T-Zelltherapie erforderlich macht.

Die unterschiedliche Wirksamkeit der Standardtherapie ist auf die erhebliche molekulare Heterogenität der Erkrankung zurückzuführen. Forscher suchen daher seit langem nach molekularen Tumormerkmalen, die es ihnen ermöglichen, verschiedene DLBCL-Subtypen zu unterscheiden und gezielter zu behandeln.

Eine heterogene Krankheit

Bisher wurde das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom umfassend auf genetischer Ebene untersucht. Dies hat zu Klassifizierungssystemen geführt, die Subtypen anhand genetischer Veränderungen und Muster der Genexpression unterscheiden.

Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung der Goethe-Universität Frankfurt, der Universitätsmedizin Frankfurt, des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) und des Frankfurter Krebsinstituts hat nun neuartige Tumormerkmale identifiziert, die über die Genetik hinausgehen und DLBCL-Tumoren charakterisieren. Diese Merkmale könnten in Zukunft die Identifizierung von Hochrisikopatienten ermöglichen, bei denen eine Standardtherapie wahrscheinlich keinen Erfolg hat.

Um dies zu erreichen, analysierten die Forscher Tumorproben von 478 Patienten, indem sie die Mutationen in den Tumoren und die Expression jedes Gens untersuchten. Darüber hinaus ermittelten sie, welche Proteine ​​in welchen Mengen in den Tumorzellen produziert wurden (Proteomanalyse).

Anschließend werteten sie diese Daten mithilfe von KI-Modellen aus, um Muster innerhalb der Datensätze zu identifizieren. Professor Florian Büttner von der Medizinischen Fakultät und dem Institut für Informatik, dessen Team die Modelle des maschinellen Lernens entwickelt hat, erklärt: „Unser Modell zeigt, wie interpretierbares maschinelles Lernen Beziehungen zwischen verschiedenen Molekülschichten aufdecken kann: Es ist uns gelungen, Mutations- und Proteinmuster mit Behandlungsergebnissen zu korrelieren.“ Dies ermöglichte es dem Forschungsteam, Patienten in Gruppen einzuteilen, die sowohl die Biologie der Krankheit beschreiben als auch Einblicke in mögliche Therapieoptionen geben. Die Ergebnisse wurden mithilfe hochauflösender Einzelzelltumoranalysen validiert.

Merkmale von Hochrisikopatienten

Dr. Julius Enssle, Arzt und Wissenschaftler an der Universitätsmedizin Frankfurt und den National Institutes of Health in den Vereinigten Staaten, einer der drei Erstautoren der Studie neben dem Biochemiker Dr. Björn Häupl und dem Informatiker Arber Qoku, erklärt: „Wir können jetzt die biologischen Eigenschaften von DLBCL-Tumoren, die die klinische Prognose der Patienten bestimmen und unabhängig von zuvor festgestellten Risikofaktoren sind, viel besser verstehen. Unsere Daten zeigen, dass unterschiedliche genetische Mutationen zu ähnlichen Tumorzelleigenschaften bei DLBCL führen können, und wir haben jetzt ein viel klareres Verständnis dieser Mechanismen. Dies ist besonders wichtig für HochrisikopatientenLaut Enssle konzentrieren sich die Tumoren dieser Gruppe – in der Studie als PG4 (Proteogenotyp 4) bezeichnet – auf das Gen MYC, das das Wachstum und die Teilung von Tumorzellen steuert. Darüber hinaus sind in der Mikroumgebung dieser Tumoren nur sehr wenige Immunzellen vorhanden: „Die Tumoren von Hochrisikopatienten sind immunologisch „kalt“ – insbesondere wird die Funktion zytotoxischer T-Zellen unterdrückt, die normalerweise Tumorzellen erkennen und eliminieren.„

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen gelang es dem Forscherteam, die molekularen Programme, an denen MYC beteiligt ist, in kultivierten PG4-Lymphomzellen pharmakologisch zu hemmen und dadurch die Lymphomzellen selektiv zu eliminieren. Enssle sagt: „Dadurch konnten wir potenzielle Angriffspunkte für die Entwicklung präziser Diagnostik und Therapien identifizieren.“ Professor Thomas Oellerich, Direktor der Medizinischen Klinik 2 der Universitätsmedizin Frankfurt und leitender Forscher der Studie, ist überzeugt: „Auch wenn noch ein langer Weg vor uns liegt, haben wir einen wichtigen Schritt in Richtung personalisierter Medizin bei aggressiven Lymphomen gemacht. Langfristig können unsere Erkenntnisse dazu beitragen, Hochrisikopatienten früher zu identifizieren und ihre Behandlung genauer auf die zugrunde liegende Tumorbiologie abzustimmen.“

Quellen: