Experimentelles Medikament schützt Nervenzellen vor Schäden durch ALS

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) erregte im Sommer 2014 dank einer Ice Bucket Challenge große Aufmerksamkeit. Millionen von Menschen nahmen an der Herausforderung teil und übergossen sich in eiskaltes Wasser, um auf diese verheerende neurodegenerative Krankheit aufmerksam zu machen und wohltätige Spenden für die Forschung zu sammeln.

Die Herausforderung findet jedes Jahr statt, aber für ALS gibt es noch keine bekannte Behandlung oder Heilung.

Jetzt haben Forscher der University of Arizona ein vielversprechendes experimentelles Medikament gefunden, das Nervenzellen vor den Schäden durch ALS schützen könnte. Die Forscher arbeiteten an Mäusen und an menschlichen Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark und fanden heraus, dass die Blockierung eines kleinen Teils eines Schlüsselproteins, das an ALS beteiligt ist, die Nervenzellen schützt, die durch die Krankheit geschädigt werden.

„Derzeit von der FDA zugelassene Behandlungen für ALS bieten nur bescheidene Vorteile. Es besteht dringender Bedarf an einem echten Durchbruch“, sagte Xinglong Wang, leitender Autor der in Nature Aging veröffentlichten Studie und Professor am R. Ken Coit College of Pharmacy.

Wang veröffentlichte die Studie zusammen mit dem Erstautor Dr. Ju Gao, einem Assistenzprofessor am Coit College of Pharmacy.

ALS ist schwer zu behandeln, da die Diagnose oft erst gestellt wird, nachdem bereits erhebliche Nervenzellschäden aufgetreten sind. Das erste Anzeichen sei oft eine Schwäche in einem Bein oder Arm, sagte Wang, aber wenn die Symptome auftreten, sei ein Großteil des Schadens bereits angerichtet.

Für die meisten Patienten ist die Ursache von ALS ein Rätsel. Weniger als einer von zehn Fällen wird durch eine bekannte genetische Mutation vererbt. Der Rest, mehr als 90 %, tritt sporadisch ohne familiäre Vorgeschichte und ohne eindeutige genetische Ursache auf. Eines haben jedoch fast alle Fälle gemeinsam. Ein Protein namens TDP-43 verklumpt abnormal in Nervenzellen, unabhängig davon, ob die Krankheit vererbt ist oder nicht. Diese Verklumpung wird heute häufig zur Bestätigung der Diagnose bei der Autopsie verwendet.

TDP-43 ist kein fremdes oder defektes Protein, sondern ein Protein, das fast alle Zellen normalerweise produzieren und zum Funktionieren benötigen. Bei ALS wandert TDP-43, das normalerweise in den Nervenzellen des Gehirns vorkommt, aus den Zellen und bildet toxische Klumpen. Mehrere Theorien deuten auf viele mögliche Angriffspunkte für Medikamente zur Beseitigung der Klumpen hin, aber keine hat zu einer wirksamen Behandlung geführt. Wangs Team verfolgte einen anderen Ansatz, indem es sich direkt mit dem Protein selbst befasste.

Wir stellten eine einfache Frage, die noch nie getestet wurde: Gibt es einen bestimmten Teil von TDP-43, der den Schaden verursacht, etwas, das ein Medikament ausschalten könnte, ohne den Rest zu stören?“

Xinglong Wang, leitender Autor der Studie

Das Team fand eine kleine Region im Protein, die bei allen Spezies von der Maus bis zum Menschen nahezu identisch war und in der sich viele krankheitsverursachende Mutationen häuften. Als sie diese Region bei Mäusen löschten, ging der durch TDP-43 verursachte Nervenzelltod stark zurück. Durch die Entfernung blieb auch die normale Funktion des Proteins erhalten. Wang sagte, die Arbeit habe ein Jahrzehnt gedauert und einen Großteil davon darauf verwendet, zu bestätigen, dass die Löschung die gesunde Funktion nicht beeinträchtigte und keine Nebenwirkungen verursachte.

Nach strengen Tests entschied sich Wangs Team für ein experimentelles Medikament, XL20, das sich an die Zielregion im TDP-43-Protein binden könnte. Am wichtigsten ist, dass das Medikament die Blut-Hirn-Schranke überwinden könnte, den Filter, der die meisten Medikamente vom Gehirn fernhält.

Bei Mäusen verlängerte das experimentelle Medikament die mittlere Überlebenszeit um etwa eine Woche, ein bedeutender Gewinn gegenüber der kurzen Lebensspanne von Mäusen. XL20 schützte außerdem die Nervenzellen und reduzierte die Muskelschwäche. Außerdem testete das Team XL20 im Labor an menschlichen Motoneuronen, den spezialisierten Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark, wo es einen Teil der gleichen Schäden rückgängig machte.

Da XL20 direkt auf TDP-43 abzielt und bereits in menschlichen Nervenzellen wirkt, ist es laut Wang ein vielversprechender Kandidat für die zukünftige klinische Entwicklung. Da sich ALS typischerweise über Monate bis Jahre nach dem ersten Auftreten der Symptome entwickelt, könnte eine frühere Behandlung laut Wang eine größere Chance bieten, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen.

Die Ergebnisse der Studie könnten weit über ALS hinausgehen, sagte Wang. Dieselbe TDP-43-Pathologie oder -Anomalie ist von zentraler Bedeutung für eine häufige altersbedingte Demenz namens LATE oder limbisch vorherrschende altersbedingte TDP-43-Enzephalopathie, von der etwa jeder dritte Mensch über 80 Jahre betroffen ist. Die TDP-43-Pathologie tritt auch bei mehr als der Hälfte der Alzheimer-Patienten auf und ist mit einem schnelleren kognitiven Verfall verbunden.

„Die gleiche TDP-43-Pathologie ist mit mehreren anderen neurodegenerativen Erkrankungen verbunden“, sagte Wang. „Wenn zukünftige Studien zeigen, dass dieser Ansatz auch bei diesen Krankheiten funktioniert, könnte er letztendlich einer viel größeren Patientengruppe zugute kommen.“

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