Implantierbare Zytokinfabriken sind vielversprechend gegen fortgeschrittenen Eierstockkrebs

Implantierbare Zytokinfabriken, die eine Immuntherapie direkt an der Krankheitsstelle liefern sollen, haben einen wichtigen Schritt in Richtung klinischer Realität gemacht. Forscher der Rice University haben in Zusammenarbeit mit dem MD Anderson Cancer Center der University of Texas und klinischen Partnern Ergebnisse einer ersten Studie am Menschen veröffentlicht, in der eine neuartige zellbasierte Plattform für die lokalisierte Abgabe von Interleukin-2 (IL-2) bei Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs evaluiert wurde.

Die Studie mit dem Titel „First-In-Human Trial of Encapsulated Cell-Based Protein Producers for Localized IL-2 in Patients with High-Grade Serous Ovarian Carcinoma“ wurde in veröffentlicht Klinische Krebsforschung, testeten AVB-001, eine Prüftherapie, die aus eingekapselten, manipulierten Zellen besteht, die in der Bauchhöhle kontinuierlich IL-2 produzieren. Der Ansatz ist darauf ausgelegt, langjährige Herausforderungen im Zusammenhang mit der systemischen IL-2-Therapie zu überwinden, darunter Toxizität und kurze Halbwertszeit des Arzneimittels.

Die traditionelle IL-2-Therapie hat eine starke Antitumoraktivität gezeigt, ihr klinischer Einsatz wurde jedoch durch schwerwiegende Nebenwirkungen und Schwierigkeiten bei der Verabreichung eingeschränkt. Diese Plattform ermöglicht es uns, die Zytokinexposition direkt dort zu lokalisieren und aufrechtzuerhalten, wo sich Tumore befinden, und gleichzeitig die systemische Toxizität zu minimieren.“

Omid Veiseh, Professor für Bioingenieurwesen an der Rice University und leitender Autor der Studie

Hochgradiger seröser Eierstockkrebs breitet sich häufig in der Bauchhöhle aus und ist daher ein idealer Kandidat für lokalisierte Behandlungsstrategien. In dieser Dosissteigerungsstudie der Phase I erhielten 14 Patienten mit platinresistenter Erkrankung eine einzige intraperitoneale Verabreichung von AVB-001 über ein minimalinvasives laparoskopisches Verfahren.

Die Therapie wurde im Allgemeinen gut vertragen, es wurden keine lebensbedrohlichen behandlungsbedingten Nebenwirkungen beobachtet und die maximal verträgliche Dosis wurde nicht erreicht. Bei der Hälfte der Patienten kam es zu einer Stabilisierung der Erkrankung, darunter bei mehreren mit länger anhaltendem klinischem Nutzen.

„Diesen Patienten stehen nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, daher ist selbst das Erreichen einer Krankheitsstabilität in diesem Stadium ermutigend“, sagte Dr. Shannon Westin, gynäkologische Onkologin bei MD Anderson und Co-Leiterin der Studie. „Wichtig ist, dass wir eine klare biologische Aktivität sehen, die die weitere Entwicklung unterstützt.“

Immunanalysen ergaben, dass die Therapie wichtige Antitumor-Immunzellen, darunter CD8+-T-Zellen und natürliche Killerzellen, erfolgreich aktivierte, ohne regulatorische T-Zellen zu vergrößern, die Immunantworten unterdrücken können, eine bekannte Einschränkung der herkömmlichen IL-2-Therapie. Die Behandlung löste auch einen Anstieg der entzündlichen Zytokine und Marker der Immunaktivierung aus, was den beabsichtigten Wirkmechanismus bestätigte.

Insbesondere wurde in der Studie eine dosisabhängige Hochregulierung des Immun-Checkpoint-Proteins CTLA-4 beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Kombination der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren die Antitumoraktivität weiter steigern könnte.

„Das Spannende ist, dass wir nicht nur ein Medikament verabreichen, sondern eine Mikroumgebung programmieren“, sagte Dr. Amir Jazaeri, Professor für gynäkologische Onkologie an der UT MD Anderson, Mitglied des klinischen Beirats des Rice Biotech Launch Pad und leitender Autor der Studie. „Dies öffnet die Tür für Kombinationsstrategien, die Immunantworten auf eine Weise verstärken könnten, die bisher nicht möglich war.“

Die implantierten Zellkapseln sollen IL-2 über etwa eine Woche freisetzen, danach lässt die Aktivität nach. Basierend auf diesen Erkenntnissen gehen die Forscher davon aus, dass eine wiederholte Gabe oder höhere Expositionsniveaus erforderlich sein könnten, um stärkere klinische Reaktionen zu erzielen.

Um dies zu untersuchen, führte das Team auch präklinische Studien an nichtmenschlichen Primaten durch und zeigte, dass die wiederholte Verabreichung der Therapie gut vertragen wurde und konsistente pharmakologische Wirkungen ohne zusätzliche Toxizität hervorrief.

„Dies ist ein grundlegender Schritt“, fügte Veiseh hinzu, ein Stipendiat des Cancer Prevention and Research Institute of Texas und Direktor des Rice Biotech Launch Pad. „Wir haben jetzt Beweise dafür, dass die Plattform sicher, biologisch aktiv und potenziell skalierbar ist. Die nächste Phase besteht in der Optimierung der Dosierung und der Erforschung von Kombinationstherapien, um ihr volles klinisches Potenzial auszuschöpfen.“

Die Forschung baut auf den laufenden Bemühungen am Rice Biotech Launch Pad auf, einem Beschleuniger, der sich auf die Umsetzung akademischer Entdeckungen in klinische Anwendungen konzentriert, und unterstreicht die Stärke des Houstoner Biotechnologie-Ökosystems bei der Weiterentwicklung von Therapien der nächsten Generation.

Zukünftige Studien werden höhere Dosen, Strategien zur wiederholten Verabreichung und Kombinationsansätze mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren evaluieren, um die Wirksamkeit zu verbessern.

Die Studie wurde von der Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H), einer Agentur des US-Gesundheitsministeriums, im Rahmen des Projekts Targeted Hybrid Oncotherapeutic Regulation (THOR) unterstützt. Die in diesem Dokument enthaltenen Ansichten und Schlussfolgerungen sind die der Autoren und sollten nicht als Ausdruck der offiziellen Politik der Regierung der Vereinigten Staaten interpretiert werden, weder ausdrücklich noch stillschweigend.

Quellen: