Forscher der University of California San Diego School of Medicine, des Salk Institute und Sanford Burnham Prebys haben vom California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) einen vierjährigen, mit 13 Millionen US-Dollar dotierten Preis erhalten, um zu untersuchen, wie man die altersbedingte Neurodegeneration umkehren kann, indem man das beseitigt, was die Forscher „RNA-Verschmutzung“ in alternden Neuronen nennen. Das ultimative Ziel ist die Entwicklung neuer Therapien zum Schutz vor neurodegenerativen Erkrankungen.
Mit zunehmendem Alter machen Gehirnzellen häufig Fehler bei der Verarbeitung ihrer genetischen Anweisungen (RNA). Dies führt zu einer RNA-Verunreinigung, die sich über Jahrzehnte ansammelt, die Zellen belastet und das Gehirn sehr anfällig für Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) macht, so der Hauptforscher Gene Yeo, PhD, Professor für zelluläre und molekulare Medizin an der UC San Diego School of Medicine und Direktor des Center for RNA Technologies and Therapeutics.
„Wenn Sie eine prädisponierende genetische Mutation für Neurodegeneration haben, ist unser Arbeitsmodell, dass die Mutation allein nicht ausreicht, bis Sie diese altersbedingte RNA-Verschmutzung haben“, sagte Yeo, der auch Direktor des Innovation Center am Sanford Stem Cell Institute ist. „Die Kombination führt zu einer altersabhängigen Erkrankung.“
Anstatt sich auf die Spätstadien neurodegenerativer Erkrankungen wie Proteinklumpen im Gehirn zu konzentrieren, wird die Forschungsinitiative die Ursachen der Zellalterung untersuchen. Um dies zu erreichen, wendet sich das Team von traditionellen Tiermodellen und Standard-Stammzellmethoden ab, die oft nicht in der Lage sind, den menschlichen Alterungsprozess nachzubilden.
Wenn Wissenschaftler Hautzellen von Patienten verwenden, um Stammzellen für die Hirnforschung zu erzeugen, werden die Zellen normalerweise durch diesen Prozess „verjüngt“, ihr biologisches Alter und jegliche angesammelte RNA-Verunreinigung werden gelöscht. In dieser Studie werden die Forscher jedoch eine Technik namens Transdifferenzierung verwenden, um Hautzellen von Patienten direkt in sogenannte induzierte Neuronen (iNs) umzuwandeln. Diese Zellen speichern das Alter der Patienten, von denen sie stammen, und ermöglichen so die Untersuchung der Entstehung der RNA-Verunreinigung.
Das Team wird dann Signaturen der RNA-Verunreinigung in mehr als 200 Zelllinien und Bioflüssigkeiten von Patienten wie Rückenmarksflüssigkeit und Blutplasma kartieren, um zu verstehen, wie sich die Schäden zwischen gesunden alternden Gehirnen und denen mit neurodegenerativen Erkrankungen unterscheiden. Sie werden auch untersuchen, wie ein Zusammenbruch der zellulären Energieproduktion durch Mitochondrien zur Entstehung von RNA-Verschmutzung beiträgt.
Mithilfe fortschrittlicher Robotik werden die Forscher Screenings tausender potenzieller Behandlungen durchführen, die die RNA-Verunreinigung beseitigen und Neuronen wieder in einen gesunden Zustand versetzen können, darunter niedermolekulare Medikamente, die bereits von der FDA für andere Erkrankungen zugelassen wurden, und gezielte RNA-Therapien.
Die vielversprechendsten therapeutischen Kandidaten werden an „iSpheroiden“, fortschrittlichen 3D-Modellen menschlichen Gehirngewebes, und schließlich an Tiermodellen getestet, um sicherzustellen, dass die Therapien eine hohe Chance haben, bei menschlichen Patienten zu wirken.
„Wir gehen davon aus, dass wir, wenn wir die altersabhängige Dysregulation der RNA verlangsamen können, selbst dann, wenn Sie eine Mutation haben, die eine Neurodegeneration auslöst, immer noch widerstandsfähig dagegen sind, weil Ihre Neuronen eine jugendliche Widerstandsfähigkeit bewahren“, sagte Yeo.
CIRM ist eine staatliche Behörde, die die Entwicklung innovativer Stammzell- und Gentherapien für eine Vielzahl von Krankheiten unterstützt. „Umkehrung der altersabhängigen Neurodegeneration durch Eliminierung der RNA-Verschmutzung“ ist einer von sechs CIRM Discovery (DISC4)-Preisen an kalifornische Forscher, denen insgesamt eine Finanzierung in Höhe von 80 Millionen US-Dollar gewährt wurde.
Diese mutige Forschungsinitiative verkörpert das Engagement der UC San Diego, die Grenzen der medizinischen Wissenschaft voranzutreiben und grundlegende Entdeckungen in konkrete Gesundheitslösungen für einige der schwierigsten Krankheiten, mit denen wir heute konfrontiert sind, umzusetzen. In einer Zeit unsicherer Bundesforschungsfinanzierung sind die staatlich geförderten Investitionen von CIRM unverzichtbar, um die risikoreiche und wirkungsvolle Arbeit aufrechtzuerhalten, die die nächste Generation innovativer Therapien einleiten wird, die Millionen vor verheerenden neurodegenerativen Erkrankungen schützen werden.“
John M. Carethers, MD, Vizekanzler für Gesundheitswissenschaften
Zu den Co-Hauptforschern der Studie gehören Douglas Galasko, MD, Professor in Residence, und Jerome Mertens, PhD, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Neurowissenschaften an der UC San Diego School of Medicine, und Alex Chaim, PhD, Assistenzprofessor in der Abteilung für Zell- und Entwicklungsbiologie an der UC San Diego; Fred „Rusty“ Gage, PhD, Professor im Labor für Genetik am Salk Institute; und Anne Bang, PhD, außerordentliche Professorin am Center for Therapeutics Discovery in Sanford Burnham Prebys.
Quellen: