Die experimentelle Verbindung BA-101 überwindet die Chemotherapieresistenz bei Glioblastomen

Wissenschaftler haben eine vielversprechende neue Strategie identifiziert, um eines der größten Hindernisse bei der Behandlung von Glioblastomen, einer der aggressivsten Formen von Hirntumoren, zu überwinden: die Resistenz gegen Chemotherapie. Die Studie zeigt, dass eine experimentelle Verbindung namens BA-101 die Wirksamkeit des Standardmedikaments Temozolomid (TMZ) wiederherstellen kann, indem sie einen biologischen Prozess namens nitrosativen Stress blockiert, der Tumoren hilft, zu überleben und einer Behandlung zu widerstehen. In präklinischen Modellen verlangsamte die Kombinationstherapie das Tumorwachstum, verringerte die Fähigkeit des Krebses, sich auszubreiten, und erhöhte das Absterben von Krebszellen, was die Tür zu einem potenziellen neuen Ansatz zur Behandlung von arzneimittelresistenten Glioblastomen öffnete.

Forscher unter der Leitung von Postdoktorand Dr. Mallikar Nimgampalle von der Hebräischen Universität Jerusalem und Prof. Haitham Amal von der Hebräischen Universität Jerusalem und der Harvard Medical School haben einen vielversprechenden neuen Ansatz für eine der größten Herausforderungen bei der Behandlung von Glioblastomen, der aggressivsten und tödlichsten Form von Hirntumor, identifiziert: der Resistenz gegen Chemotherapie. Ihre Studie, veröffentlicht in Krebsmedizinzeigt, dass eine experimentelle Verbindung, BA-101, arzneimittelresistente Glioblastomzellen wieder anfällig für das Standard-Chemotherapeutikum Temozolomid (TMZ) machen kann, wodurch das Tumorwachstum in präklinischen Modellen deutlich verlangsamt wird.

Glioblastome sind bekanntermaßen schwer zu behandeln. Obwohl Operationen, Bestrahlung und Temozolomid derzeit der Standard der Behandlung sind, reagieren viele Tumoren entweder nicht darauf oder entwickeln schnell eine Resistenz, so dass den Patienten nur wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.

In der neuen Studie nahmen die Forscher einen biologischen Prozess ins Visier, der als nitrosativer Stress bekannt ist – ein Ungleichgewicht, das durch die übermäßige Produktion von Stickoxidmolekülen verursacht wird und Tumoren hilft, zu überleben, sich auszubreiten und einer Behandlung zu entgehen. Sie fanden heraus, dass die Blockierung dieses Signalwegs mit BA-101, einem selektiven Inhibitor der neuronalen Stickoxidsynthase (nNOS), das aggressive Verhalten arzneimittelresistenter Glioblastomzellen erheblich reduzierte.

Die Behandlung verlangsamte das Wachstum von Krebszellen, verringerte ihre Fähigkeit, in umliegendes Gewebe einzudringen und zu wandern, senkte die Marker für nitrosativen Stress und löste den Tod von Krebszellen aus. Am wichtigsten ist, dass die Kombination von BA-101 mit Temozolomid eine stärkere krebshemmende Wirkung hervorrief als jede der beiden Behandlungen allein, einschließlich einer deutlichen Reduzierung des Tumorwachstums bei Mäusen.

„Die Temozolomid-Resistenz bleibt eines der größten Hindernisse bei der Behandlung von Glioblastomen.“ sagte Prof. Haitham Amal vom Institut für Arzneimittelforschung an der Hebräischen Universität Jerusalem und dem Boston Children’s Hospital der Harvard Medical School, der die Studie leitete. „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass gezielter nitrosativer Stress die Empfindlichkeit des Tumors gegenüber der Behandlung wiederherstellen kann. Obwohl weitere Studien erforderlich sind, bevor dieser Ansatz Patienten erreichen kann, eröffnen diese Ergebnisse eine aufregende neue Richtung für die Entwicklung wirksamerer Therapien gegen eine der tödlichsten Krebsarten.“

Die Forscher glauben, dass die Ergebnisse den Weg für eine neue Klasse von Kombinationstherapien ebnen könnten, die darauf abzielen, Behandlungsresistenzen zu überwinden, anstatt bestehende Medikamente einfach zu ersetzen. Da BA-101 auf einen Mechanismus abzielt, der Krebszellen hilft, eine Chemotherapie zu überleben, kann es die Wirksamkeit aktueller Behandlungen verbessern und gleichzeitig möglicherweise die Entwicklung von Resistenzen verzögern.

Die Studie wurde von Prof. Haitham Amal geleitet, mit Erstautorin Dr. Mallikarjuna Nimgampalle und den Co-Autoren Shashank Kumar Ojha, Maryam Kartawy und Michelle Feivelson, alle vom Institut für Arzneimittelforschung der Hebräischen Universität Jerusalem.

Die Forscher betonen, dass BA-101 eine experimentelle Verbindung bleibt und dass weitere präklinische Studien und klinische Studien erforderlich sein werden, bevor es als Behandlung für Patienten evaluiert werden kann.

BA-101, der in dieser Studie verwendete experimentelle Inhibitor der neuronalen Stickoxidsynthase (nNOS), wurde von NeuroNOS, einem von Prof. Haitham Amal mitbegründeten Biotechnologieunternehmen, exklusiv von Yissum, dem Technologietransferunternehmen der Hebräischen Universität Jerusalem, lizenziert. NeuroNOS entwickelt BA-101 als potenzielle First-in-Class-Therapie für Glioblastome weiter, mit dem Ziel, diese präklinischen Erkenntnisse in die zukünftige klinische Entwicklung umzusetzen.

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