Sechs-Gen-Signatur sagt ein Wiederauftreten von Darmkrebs nach Lebermetastasen voraus

Forscher am MD Anderson Cancer Center der University of Texas identifizierten eine Sechs-Gen-Signatur in mikroskopisch kleinen Lebermetastasen von Darmkrebs (CRC), die dabei helfen kann, ein Wiederauftreten nach der Behandlung vorherzusagen. Die Ergebnisse legen nahe, dass diese winzigen, oft nicht nachweisbaren Tumorablagerungen als gewebebasierter Marker für verbleibende Krebszellen, das Risiko eines erneuten Auftretens und die Resistenz gegen Chemotherapie dienen könnten.

Heute veröffentlicht in KrebszelleDie umfassenden räumlichen Analysen von CRC-Metastasen nutzten fortschrittliche Genomtechnologien, um Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie sich Mikrometastasen entwickeln, dem Immunsystem entgehen und nach der Behandlung bestehen bleiben.

Die Studie wurde gemeinsam von Dr. Dipen Maru, Professor für Anatomische Pathologie, geleitet. Scott Kopetz, MD, Ph.D., Professor für gastrointestinale medizinische Onkologie und stellvertretender Vizepräsident für translationale Integration; Linghua Wang, MD, Ph.D., Professorin für Genommedizin, Geschäftsführerin und Leiterin des Center for Cellular Language Intelligence, assoziiertes Mitglied des James P. Allison Institute™ und gemeinsame Leiterin des Schwerpunktbereichs mit dem Institute for Data Science in Oncology; zusammen mit den Co-Erstautoren Yang Liu, Ph.D., Postdoktorand für Genommedizin, und Akshaya Jadhav, MD, Forschungswissenschaftler für translationale molekulare Pathologie.

Diese Ergebnisse liefern entscheidende Erkenntnisse darüber, wie sich Darmkrebszellen nach der Behandlung verstecken und später zurückkehren können, was darauf hindeutet, dass gewebebasierte Marker blutbasierte Tests ergänzen könnten, um dabei zu helfen, Patienten mit einem höheren Risiko eines erneuten Auftretens zu identifizieren. Während diese Gensignatur in größeren Kohorten validiert werden muss, um die klinische Wirksamkeit nachzuweisen, sind wir von der translationalen Relevanz dieser Ergebnisse ermutigt.“

Dipen Maru, MD, Professor für Anatomische Pathologie, MD Anderson Cancer Center der University of Texas

Was verursacht ein Wiederauftreten von Darmkrebs nach der Behandlung?

Darmkrebs kann wiederkehren, wenn nach einer Operation oder Chemotherapie eine geringe Anzahl von Krebszellen zurückbleibt, ein Zustand, der als minimale Resterkrankung (MRD) bezeichnet wird. Diese Zellen können zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) in das Blut abgeben, sind aber mit der routinemäßigen Bildgebung oft nicht sichtbar.

Während ctDNA-basierte Tests Anzeichen von MRD erkennen können, zeigen sie nicht, wo sich verbleibende Krebszellen befinden oder wie sie überleben. Diese Studie legt nahe, dass kolorektale Lebermikrometastasen einen Einblick in die MRD-Biologie bieten könnten und erklärt, warum manche Patienten einen Rückfall erleiden, selbst nachdem sichtbare Tumoren entfernt wurden.

Die Forscher untersuchten 49 Tumoren von 19 Patienten mit primärem Darmkrebs und passenden Leber- und Lungenmetastasen. Sie fanden heraus, dass Leber-Mikrometastasen früh in der Tumorentwicklung auftraten und ruhende, stammartige Merkmale aufwiesen, die es diesen mikroskopisch kleinen Ansammlungen von Krebszellen ermöglichen könnten, die Behandlung zu überleben.

Wie könnte eine Sechs-Gen-Signatur dabei helfen, das Rezidivrisiko bei Darmkrebs abzuschätzen?

Die Forscher verglichen die Genaktivität in Lebermikrometastasen, größeren Lebermetastasen und nahegelegenem, nicht krebsartigem Lebergewebe. Mithilfe hochauflösender räumlicher Profilierung grenzten sie die Ergebnisse auf sechs Gene ein, die einen eindeutigen Zustand mikrometastatischer Tumorzellen markierten.

Höhere Werte dieser Signatur, die als MicroMetSig-high bezeichnet wird, waren in mehreren Patientendatensätzen mit einem kürzeren krankheitsfreien und MRD-freien Überleben sowie einem erhöhten Risiko für ein Wiederauftreten und einer Chemotherapieresistenz verbunden.

Wie entkommen diese verborgenen Zellen dem Immunangriff?

Die räumliche Kartierung zeigte, dass Mikrometastasen in der Leber oft von Immunzellen umgeben waren, viele dieser Zellen zeigten jedoch Anzeichen von Erschöpfung, was bedeutete, dass ihre Antitumoraktivität geschwächt war. Diese Mikrometastasen zeigten auch immunsupprimierende Signale, einschließlich Signalwegen im Zusammenhang mit PD-1/PD-L1 und anderen Immun-Checkpoint-Molekülen. Die Ergebnisse legen nahe, dass diese Wege als zukünftige therapeutische Ziele untersucht werden könnten, um das Risiko eines erneuten Auftretens zu verringern.

Was bedeutet das für Patienten?

Die Ergebnisse können Forschern helfen, blutbasierte MRD-Tests mit den versteckten Tumorablagerungen in Verbindung zu bringen, die die Behandlung überleben. Im Falle einer Validierung könnte die Sechs-Gen-Signatur dabei helfen, Patienten zu identifizieren, die nach der Operation möglicherweise eine genauere Überwachung oder zusätzliche Behandlung benötigen. Allerdings sind größere Studien erforderlich, bevor die Signatur in einen klinischen Test weiterentwickelt werden kann.

„Mikrometastasen sind nicht einfach kleinere Versionen von Makrometastasen, sondern sie scheinen vielmehr einen bestimmten biologischen Zustand darzustellen“, sagte Wang. „Mithilfe räumlicher Multi-Omics und rechnerischer Analyse konnten wir mikroskopische und größere Metastasen direkt im Gewebe vergleichen, um Programme zu identifizieren, die mit der Tumorpersistenz und dem Wiederauftreten der Krankheit zusammenhängen. Diese Ansätze können dabei helfen, blutbasierte MRD-Tests mit der Gewebebiologie zu verbinden, die Rückfälle verursacht.“

Die Forscher wiesen auf die Notwendigkeit funktioneller Studien hin, um zu definieren, wie Mikrometastasen Immunreaktionen unterdrücken und die Behandlung überleben, um Möglichkeiten zu finden, die ruhenden Krebszellen anzugreifen, bevor sie ein Wiederauftreten verursachen.

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