Es wurde festgestellt, dass Mikroglia den Schlafverlust bei Alzheimer verursachen

In Ihrer Küche brennt ein kleines Feuer. Wenn Sie das richtige Werkzeug hätten, könnten Sie es vielleicht löschen. Doch bevor Sie es können, schalten sich die Sprinkler ein und überfluten Ihr gesamtes Haus. Eine automatische Reaktion auf ein Problem hat jetzt alles, was Sie besitzen, beschädigt.

Das ist vergleichbar mit dem, was im Gehirn von Menschen mit Alzheimer passiert: Amyloid-Plaques, klebrige Proteinklumpen, die sich im Gehirn ansammeln, sind das Feuer in der Küche. Mikroglia, die im Gehirn ansässigen Immunzellen, sind die Sprinkler. Ein Mechanismus, der den Körper schützen soll, schadet ihm letztendlich.

Forscher der University of Kentucky haben diesen schädlichen Prozess erstmals entdeckt – und herausgefunden, wie man ihn abschalten kann.

In einer in der Fachzeitschrift Alzheimer’s & Dementia veröffentlichten Studie zeigte ein Team unter der Leitung von Shannon L. Macauley, Ph.D., einem außerordentlichen Professor für Physiologie am UK College of Medicine, und dem Erstautor Nicholas J. Constantino, Ph.D., einem kürzlich in Großbritannien promovierten Doktoranden, auf, dass Mikroglia die Hauptursache für Schlafverlust sind. Durch den Einsatz eines Medikaments zur vorübergehenden Entfernung dieser Zellen in Tiermodellen gelang es den Forschern, mehr als zwei Stunden Schlaf pro Tag wiederherzustellen und damit ein neues Ziel für die Behandlung der Krankheit zu schaffen, die Macauley als „Paradigmenwechsel“ bezeichnete.

Bisher glaubten Wissenschaftler, dass Schlafverlust bei Alzheimer durch absterbende Neuronen oder die physische Ansammlung von Amyloid-Plaques verursacht wurde. Die Ergebnisse des britischen Teams deuten jedoch darauf hin, dass es sich bei dem Problem um ein „Whole House Response“-Szenario handelt.

Grundsätzlich haben wir gezeigt, dass es nicht die Plaques selbst oder ausschließlich dysfunktionale Neuronen sind, die Schlafverlust verursachen, sondern tatsächlich Mikroglia. Mikroglia sind Immunzellen, die, wenn sie auf Plaques reagieren, diese aufwändige Entzündungskaskade auslösen, als ob die Mikroglia die ganze Nacht feiern und das Gehirn wach halten.“

Shannon L. Macauley, Ph.D., außerordentliche Professorin für Physiologie, UK College of Medicine

Innen sehen

Um die Auswirkungen von Alzheimer von den natürlichen Veränderungen des Alterns zu isolieren, verglich das Team zwei Gruppen von Mäusen: solche mit einer genetischen Veranlagung zur Entwicklung von Amyloid-Plaques und „Wildtyp“-Mäuse, die normal alterten. Sie untersuchten diese Mäuse im Alter von sechs Monaten, als die ersten Plaques auftraten, und im Alter von 18 Monaten, was das Spätstadium der Erkrankung darstellte.

Um diese Veränderungen zu verfolgen, setzten die Forscher mehrere hochentwickelte Technologien ein. Mäuse wurden mit winzigen Kopfhalterungen ausgestattet, um Elektroenzephalographie (EEG) und Elektromyographie (EMG) aufzuzeichnen. Ein EEG fungiert wie ein elektrischer Fingerabdruck des Gehirns, indem es die einzigartigen Muster elektrischer Aktivität und Schwingungen aufzeichnet, die von den Netzwerken des Gehirns erzeugt werden. Ein EMG verfolgt die Muskelbewegung. Dadurch konnte das Team genau überwachen, wann sich die Mäuse im tiefen, erholsamen Schlaf, im Traumschlaf oder im Wachzustand befanden.

Um zu sehen, wo die Immunzellen „die ganze Nacht feiern“, wie Macauley es ausdrückte, nutzte das Team eine hochmoderne Technik namens Lichtblattmikroskopie. Bei diesem Verfahren wird das Gehirngewebe transparent gemacht und mithilfe einer dünnen Laserlichtschicht eine hochauflösende digitale 3D-Karte erstellt. Dadurch konnten die Forscher die gesamte Landschaft aus Plaques und Immunzellen auf einmal sehen.

Um zu beweisen, dass Mikroglia die Ursache für Schlafmangel waren, verwendete das Team ein Medikament namens Pexidartinib (PLX3397). Dieses ursprünglich in der Krebsforschung eingesetzte Medikament blockiert ein Signal, das Mikroglia zum Überleben benötigen. Indem sie den Mäusen dieses Medikament 14 Tage lang fütterten, konnten sie vorübergehend 87 % der Immunzellen des Gehirns entfernen, um zu sehen, ob der Schlaf zurückkehren würde.

Das Team verwendete einen mathematischen Algorithmus namens „Fitting Oscillations“ und „One Over Frequency“, um die elektrische Aktivität des Gehirns in verschiedene Teile zu unterteilen: periodische Aktivität (die rhythmischen Wellen, die wir normalerweise als Gehirnwellen betrachten) und aperiodische Aktivität (das elektrische Hintergrundrauschen).

Um eine Auto-Metapher zu verwenden: Sie überprüften, ob der Motor des Gehirns auch im Ruhezustand zu hoch drehte.

Eine neue Sicht

Macauley beschrieb die Ergebnisse als „überwältigend und unerwartet“. Die Forschung ergab, dass der Zusammenhang zwischen Plaquebildung und Schlafverlust kein einfacher Abwärtstrend ist.

„Ich ging davon aus, dass sich mit zunehmender Plaquebelastung auch die Schlafstörungen verschlimmern würden“, sagte Constantino. „Die Störungen im Schlaf und in der kortikalen EEG-Aktivität, die sechs Monate nach dem ersten Auftreten von Plaques auftreten, verschlimmerten sich trotz der mehr als doppelt so hohen Plaquebelastung nach 18 Monaten nicht.“

Die Forscher beschrieben dies als Deckeneffekt: Selbst wenn sich die Plaque-Werte mehr als verdoppelten, blieb das Schlafdefizit stabil. Dies deutet darauf hin, dass der anfängliche Immunsturm, der durch frühe Plaques ausgelöst wird, den Schaden verursacht, unabhängig davon, wie viele Plaques folgen.

Die Studie verdeutlichte auch, wie sich das Gehirn während des normalen Alterns im Vergleich zu Krankheiten verändert. Normales Altern reduziert selektiv den REM-Schlaf (Rapid Eye Movement) – die Phase, in der wir träumen und Erinnerungen festigen. Die bei Alzheimer auftretende Amyloid-Pathologie zielt selektiv auf den Non-Rapid-Eye-Movement-Schlaf (NREM) oder den erholsamen Schlaf ab.

„Dieser erholsame Schlaf ist äußerst wichtig für die körperliche Regeneration, das Lernen und das Gedächtnis sowie für das Auswaschen der Giftstoffe des Tages“, sagte Macauley. „Wenn Alzheimer-Patienten dieses Stadium verlieren, verlieren sie den primären Reinigungszyklus ihres Gehirns, wodurch eine Feed-Forward-Schleife entsteht, die zu weiteren Schäden führen kann.“

Pro Nacht werden 2 Stunden Schlaf wiederhergestellt

Der aussagekräftigste Befund war das Ergebnis der Mikroglia-Depletion. Durch die Entfernung der Immunzellen konnten die an Alzheimer erkrankten Mäuse mehr als zwei Stunden pro Nacht schlafen. Ihre erholsamen NREM-Schlafphasen wurden länger, was ihnen mehr Möglichkeiten gab, in einen gesunden Traumschlaf überzugehen, der für das Sammeln neuer Erinnerungen wichtig ist.

Entscheidend ist, dass dieser Schlaf wiederhergestellt wurde, ohne dass sich die Menge der Amyloid-Plaques im Gehirn veränderte. Dies deutet darauf hin, dass die Entzündungsreaktion des Körpers eine reversible Ursache für Schlafmangel ist, die unabhängig von den Plaques selbst behandelt werden kann.

Und es stellt sich die Frage: Kann dieser lebenswichtige Schlaf für den Menschen wiederhergestellt werden, sodass sein Gehirn die Feed-Forward-Schleife durchbrechen kann?

Das Labor, in dem es passiert ist

Dieser Durchbruch wurde durch die einzigartige Kultur des Macauley-Labors in der Abteilung für Physiologie des Sanders-Brown Center on Aging ermöglicht. Macauley führt die Entdeckung auf eine „schöne Partnerschaft“ mit ihren Schülern und Auszubildenden zurück.

„Ich liebe Menschen, die Initiative ergreifen, ihre Leidenschaft entdecken, neugierig sind und immer wieder auf der Suche nach einer Antwort sind“, sagte Macauley. Sie ermutigt ihr Team, „kalkulierte Risiken einzugehen“ und bewahrt in ihrem Büro ein Zitat von Wayne Gretzky auf: „Man verfehlt 100 % der Schüsse, die man nicht macht.“

Der Hauptautor Constantino, der kürzlich seine Doktorarbeit in Großbritannien verteidigte, sagte, dass dieses Umfeld ihn befähigte, komplexe, interdisziplinäre Fragen zu stellen.

„Dr. Macauley hat mir auch beigebracht, Unsicherheit und Misserfolg als Teil des wissenschaftlichen Prozesses zu akzeptieren“, sagte Constantino. „Einige der interessantesten Studien, an denen ich beteiligt war, entstanden, weil unsere ursprüngliche Hypothese falsch war.“

Anstatt bei einem Hindernis stehen zu bleiben, sagt Macauley ihrem Team: „Folgen Sie den Daten, stellen Sie bessere Fragen und finden Sie heraus, was tatsächlich passiert.“

Dieser kollaborative Geist ermöglichte es dem Team, die gezielte Mikroglia-Therapie zu erforschen, anstatt sich an die traditionelle, neuronenzentrierte Sichtweise des Fachgebiets zu halten.

Was kommt als nächstes?

Das ultimative Ziel dieser Forschung besteht darin, erschwingliche, nichtinvasive Instrumente für Menschen mit Alzheimer-Krankheit zu entwickeln, und diese Studie hat mehrere Dinge erreicht, auf denen in zukünftigen Forschungen aufgebaut werden kann.

Das Team identifizierte spezifische elektrische Signaturen im Gehirn, die Alzheimer vom normalen Altern unterscheiden, und glaubt, dass das EEG als „leicht zugänglicher, erschwinglicher und longitudinaler Biomarker der Alzheimer-Krankheit“ verwendet werden könnte.

„Mit tragbaren EEG-Systemen könnten wir Menschen in ihrer häuslichen Umgebung überwachen und möglicherweise auf Veränderungen im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit untersuchen, ohne dass zunächst teure oder invasive Tests erforderlich wären“, sagte Macauley. Dies könnte es Ärzten in örtlichen Kliniken in ganz Kentucky ermöglichen, potenziell gefährdete Personen zu untersuchen, bevor einzelne Personen stundenlang für speziellere Tests in großen Krankenhäusern anreisen müssen.

Macauleys Labor untersucht nun, wie man diese Immunzellen beruhigen kann, ohne sie vollständig zu entfernen. Sie erforschen den Einsatz sicherer, vorhandener Medikamente – wie des Diabetes-Medikaments Metformin oder des Antiepileptikums Stiripentol –, um die Art und Weise, wie Mikroglia Kraftstoff verbrauchen, neu zu gestalten und die Überaktivität dieser Zellen zu verändern. Indem sie verhindern, dass die Immunzellen den Motor des Gehirns auf Hochtouren bringen, hoffen sie, den Schlaf wiederherzustellen und die Lebensqualität zu verbessern, Jahre bevor der Gedächtnisverlust einsetzt.

„Wenn wir diesen Prozess gezielt steuern können, könnte er die Lebensqualität, die Aufmerksamkeit, die Wahrnehmung und die Verwirrung verbessern“, sagte Macauley.

Die Lösung von Problemen beginnt mit der Identifizierung der Ursache und des richtigen Werkzeugs, und Macauleys Labor erzielt Durchbrüche bei der Suche nach beidem.

Quellen: