Lungentumoren hacken das Nervensystem und verursachen schwere Kachexie

Kachexie ist eine Erkrankung, bei der Patienten, die an Krebs oder anderen chronischen Krankheiten leiden, krank werden und an Gewicht verlieren. Die Erkrankung geht oft mit hirnbezogenen Krankheitssymptomen einher, wie z. B. Appetitlosigkeit, die zu Muskel- und oft auch Fettverlust führen kann. Da dieser Zustand der Auszehrung Patienten zu gebrechlich machen kann, um Behandlungen zu vertragen oder für klinische Studien in Frage zu kommen, erliegen laut Forschern viele Patienten letztendlich der Kachexie statt Krebs.

Trotz dieses Tributs ist die Kachexie nicht ausreichend erforscht und die Bemühungen, sie zu behandeln, waren weitgehend erfolglos. Jetzt enthüllt eine neue Studie unter der Leitung von Forschern der NYU Langone Health und ihres Perlmutter Cancer Center einen neuen Kachexie verursachenden Signalweg im Zusammenhang mit Lungenkrebs, der, wenn sich weitere Experimente als erfolgreich erweisen, auf verbesserte Behandlungen hinweisen könnte.

Unsere Forschung zeigt, dass Tumore Kachexie verursachen können, indem sie im Wesentlichen in das Nervensystem eindringen und das Essverhalten verändern. Viele Gruppen haben untersucht, wie Moleküle, die bei chronischen Erkrankungen im Körper zirkulieren, systemische Auswirkungen auf Organe wie das Gehirn und die Muskeln haben. Unsere Arbeit zeigt jedoch, dass die Kommunikation über kurze Entfernungen zwischen Tumoren und benachbarten Zellen, sogenannten Neuronen (die mit dem Gehirn verbunden sind), Übelkeit und Kachexie verursachen kann.“

Thales Y. Papagiannakopoulos, PhD, leitender Studienleiter, außerordentlicher Professor, Abteilung für Pathologie, NYU Grossman School of Medicine und Mitglied des Perlmutter Cancer Center

In der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaft Die Studie wurde am 2. Juli online gestellt und etablierte drei verschiedene genetische Mausmodelle für Lungenkrebs. Jede der drei Gruppen wurde so manipuliert, dass sie Veränderungen in ihrem DNA-Code (Varianten) aufwies, die den Mustern ähnelten, die bei den wichtigsten Subtypen des menschlichen Lungenkrebses beobachtet wurden. Allerdings verursachte nur die Variante, der ein Gen namens LKB1 fehlte, bei den Mäusen Kachexie. Diese Variante verursachte keine größeren oder zahlreicheren Tumoren als die anderen Varianten, weshalb sich die Forscher fragten, ob die LKB1-defizienten Tumoren etwas produzierten, was die anderen nicht taten.

Da Mäuse mit LKB1-defizienten Tumoren aufgrund des verminderten Appetits sowohl Fett als auch Muskelmasse verloren, stellten die Forscher die Mäuse in allen drei Gruppen auf eine kalorienreiche, fettreiche Ernährung um, um ihren Gewichtsverlust zu verlangsamen. Die Mäuse mit den Subtypen von Lungenkrebs, die nicht zu Kachexie führten, begannen durch die fettreiche Ernährung schnell an Gewicht zuzunehmen. Aber die Forscher waren überrascht, als sie sahen, dass diejenigen, die eine fettreiche Diät mit inaktivem LKB1 in ihren Tumoren einnahmen, noch weniger aßen, noch mehr Gewicht verloren und früher zu sterben begannen als diejenigen, die die ursprüngliche Diät erhielten.

Um zu verstehen, wie die fettreiche Ernährung die Kachexie verschlimmerte, sammelten die Forscher Flüssigkeit aus den mit Tumoren gefüllten Lungen von Mäusen mit LKB1-defizienten Tumoren und maßen die Konzentration von Signalmolekülen, von denen sie glaubten, dass sie Kachexie verursachen könnten. Im Vergleich zu den LKB1-defizienten Krebsmäusen unter normaler Ernährung hatten diejenigen unter der fettreichen Ernährung viel höhere Werte von Prostaglandin E2, einem Signalmolekül, von dem bekannt ist, dass es Entzündungen, also den Zustrom von Immunzellen zu Verletzungsstellen, verstärkt. Frei verkäufliche nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) wie Aspirin und Ibuprofen wirken Schmerzen und Schwellungen entgegen, indem sie die Wirkung der Enzyme blockieren, die Prostaglandin E2 bilden.

Selbst bei normaler Ernährung hatten die Mäuse ohne aktives LKB1 in ihren Tumoren einen signifikant höheren Prostaglandin E2 als die Mäuse mit den anderen Tumorvarianten, was darauf hindeutet, dass Prostaglandin E2 die Kachexie verursachende Substanz war, die die LKB1-defizienten Tumoren produzierten. Als die Forscher die Prostaglandin-E2-Produktion entweder genetisch, mit NSAIDs oder mit einer Fischöldiät, die reich an entzündungshemmenden Omega-3-Fettsäuren war, blockierten, verbesserten sich die Überlebenschancen der Mäuse und sie verloren weniger Gewicht, selbst wenn sie die fettreiche Diät erhielten.

Da Prostaglandin E2 nur in der Lungenflüssigkeit und nicht im Blutkreislauf erhöht war, vermutete das Team, dass es seine kachexieverursachenden Wirkungen wahrscheinlich lokal in der Lunge ausübt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass bei Lungeninfektionen Übelkeit und Appetitlosigkeit durch lokale Prostaglandin-E2-Signale an Lungenneuronen vermittelt werden können, die dann über den Vagusnerv Signale von der Lunge an das Gehirn weiterleiten können. Das Team blockierte die Fähigkeit des Vagusnervs, Signale an das Gehirn zu senden, indem es den Vagusnerv entweder chirurgisch durchtrennte oder genetisch unterdrückte. Sie beobachteten, dass die Blockierung der Signalübertragung des Vagusnervs dazu führte, dass krebskranke Tiere mehr fressen, wodurch das häufige Symptom der Kachexie verhindert wurde. Dies bestätigte, dass die Signalübertragung von Prostaglandin E2, genau wie bei Lungeninfektionen, über Lungenneuronen erfolgen könnte, die Teil des Vagusnervs sind und auf das Gehirn einwirken, um das Essverhalten zu beeinflussen.

Während ihre Studie hauptsächlich an Mausmodellen durchgeführt wurde, untersuchten die Forscher auch Lungenflüssigkeit von menschlichen Lungenkrebspatienten. Sie fanden heraus, dass Prostaglandin E2 bei Patienten mit Kachexie signifikant höher war, was darauf hindeutet, dass es beim Menschen eine ähnliche Rolle spielen könnte und dass eine Beeinträchtigung der Produktion oder Signalübertragung von Prostaglandin E2 die Ergebnisse bei menschlichen Patienten mit Kachexie verbessern könnte.

„Obwohl die Blockierung von Prostaglandin E2 die Tumore nicht schrumpfte, machte sie die Mäuse stärker und fähiger, den Tribut zu ertragen, den Lungenkrebs von ihrem Körper forderte“, sagte Dr. Papagiannakopoulos. „Wir hoffen, dass unsere Forschung Möglichkeiten zur Behandlung von Kachexie aufzeigt, indem wir schädliche Signale an den Vagusnerv und diätetische Eingriffe blockieren, damit wir Patienten dabei helfen können, im Kampf gegen Krebs so stark wie möglich zu sein.“

Diese Forschung ist Teil der Arbeit des Teams CANCAN, einem internationalen Team, das durch Cancer Grand Challenges finanziert wird, einer globalen Initiative, die von Cancer Research UK und dem National Cancer Institute mitbegründet wurde. Das Team CANCAN bringt Forscher verschiedener Disziplinen zusammen, um die biologischen Mechanismen aufzudecken, die die Krebskachexie vorantreiben, und neue Möglichkeiten zur Verbesserung der Ergebnisse für Menschen mit Krebs zu identifizieren.

Für die Zukunft sagte Dr. Papagiannakopoulos, dass er und seine Mitarbeiter bei der Cancer Grand Challenge weiterhin die Rolle der neuronalen Signalübertragung bei Kachexie und anderen Aspekten von Krebs erforschen wollen.

Die Finanzierung der Studie erfolgte durch die Zuschüsse der National Institutes of Health (P30CA016087, U19NS1076, R37CA222504, R01CA227649, R01CA283049, R01CA262562, F30CA284910, MH019524, DA060339). 1R37CA286477, HD088411, NS138066, NS107616, DA063565, S10RR027926 und S10OD032292. Zusätzliche Mittel wurden durch das Stipendium KO 7112/1-1 der Deutschen Forschungsgemeinschaft sowie durch die von Cancer Research UK (CGCSDF 2021/100003) und dem National Cancer Institute (OT2CA278609) finanzierte Partnerschaft „Cancer Grand Challenges“ bereitgestellt.

Zu den weiteren an der Studie beteiligten NYU Langone-Forschern gehören Co-Erstautoren Michael Cross und Stefan Kotschi, sowie Warren Wu, Fedra Luciano-Mateo, Ezequiel Dantas, Taha Niazi, Shijia Chen, Ali Rashidfarrokhi, Ray Pillai, Jack Sanford, Jeshua Kim, Begona Gammallo-Lana, Adam C. Mar, Yuan Hao, Sahith Rajalingam, Annie Huang, Jackie Shan, Habon A. Issa, Kwok-Kin Wong, Leopoldo N. Segal, Marcus D. Goncalves und Robert C. Froemke.

Weitere Mitforscher der Studie sind Yin Liu vom Howard Hughes Medical Institute; Young Yon Kwon, Juliya Hsiang und Sheng Hui an der Harvard TH Chan School of Public Health; Eileen White und Maria Gomez an der Rutgers University; Alice R. Wang, Xiang Zhao und Tobias Janowitz im Cold Spring Harbor Laboratory.

Dr. Papagiannakopoulos und NYU Langone haben geistiges Eigentum im Zusammenhang mit ihrer neuesten Forschung zum Patent angemeldet. NYU Langone verwaltet die Bedingungen dieser Beziehungen gemäß ihren Richtlinien und Verfahren.

Quellen: