Bestehendes Medikament mildert Muskelschwund durch GLP-1-Medikamente.

Die Auswirkungen von GLP-1-Medikamenten auf die Muskelgesundheit

Millionen von Amerikanern nehmen derzeit GLP-1-Medikamente wie Ozempic oder Wegovy zur Gewichtsreduktion. Aber neben dem Fett verlieren viele leise etwas anderes: Muskelmasse. Anders als Fett regeneriert sich Muskelmasse nicht schnell, und Muskelverlust kann negative Auswirkungen auf Kraft, Mobilität und die allgemeine Gesundheit haben.

Nun haben Forscher der Stanford Medicine herausgefunden, dass ein bereits vorhandenes Medikament, das derzeit klinisch auf altersbedingten Muskelverlust getestet wird, dieses Problem möglicherweise abmildern könnte. Junge erwachsene Mäuse, die das Medikament in Kombination mit einem GLP-1 erhielten, zeigten eine verbesserte Muskelregeneration und eine Wiederherstellung der Kraft nach Muskelschäden, ohne den Fettverlust zu beeinträchtigen.

„Es besteht ein großer ungedeckter Bedarf an einem Medikament, das GLP-1-Anwendern helfen kann, ihre Muskelgesundheit und -kraft zu erhalten. Wir glauben, dass diese Substanz, die von der Food and Drug Administration als sicher eingestuft wurde, für diese Indikation vielversprechend ist.“

Helen Blau, PhD, Professorin für Mikrobiologie und Immunologie, Stanford Medicine

Blau, die das Baxter-Labor für Stammzellbiologie leitet und die Donald E. und Delia B. Baxter Foundation Professorin ist, ist die Hauptautorin der Forschung, die am 2. Juni in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde.

Die Bedeutung der Muskelstammzellen

Blau hat sich seit langem mit Muskelstammzellen beschäftigt, den regenerativen Zellen, die der Körper benötigt, um Muskeln nach intensivem Training oder Verletzungen zu reparieren und wieder aufzubauen. Im Jahr 2021 identifizierte ihre Gruppe ein Enzym namens 15-PGDH, das nach einer Verletzung vorübergehend ansteigt und mit zunehmendem Alter vorherrschender wird. Sie glauben, dass 15-PGDH der Schlüssel zur Regeneration sein könnte, da es die Verfügbarkeit eines Metaboliten, Prostaglandin E2, einschränkt, der für die Aktivierung von Muskelstammzellen entscheidend ist – was einen Grund dafür darstellt, dass es für ältere Erwachsene schwieriger ist, ihre Kraft zu steigern.

Bei älteren Mäusen konnte das Blockieren des Enzyms mit einem Inhibitor nicht nur die Muskelmasse und -kraft steigern, sondern auch den Verlust von Knorpel bei alternden Mäusen umkehren und die Entstehung von Osteoarthritis nach Verletzungen verhindern. Ein orales PGDHi befindet sich bereits in klinischen Studien mit dem Ziel, den altersbedingten Muskelverlust zu behandeln.

Die Erhaltung der Muskelaufbau-Maschinerie

In der neuen Studie testete Blaufs Team, ob ein PGDHi-Medikament – indem es Prostaglandin E2 erhöht und Muskelstammzellen aktiviert – auch die Muskelreparatur fördern könnte, um den Verlust während der durch GLP-1 verursachten Gewichtsreduktion auszugleichen.

Die Forscher fütterten jungen erwachsenen männlichen Mäusen 12 Wochen lang eine fettreiche Diät, um Fettleibigkeit zu induzieren, und behandelten sie dann fünf Wochen lang mit Semaglutid (Ozempic oder Wegovy), einem experimentellen PGDHi oder beidem.

Fettleibige Mäuse, die mit Semaglutid behandelt wurden, verloren etwa 25 % ihres Körpergewichts und reduzierten ihren Fettanteil erheblich. Semaglutid reduzierte auch die Skelettmuskelmasse. Dieser Muskelverlust führte nicht unmittelbar zu einem Verlust an Kraft unter normalen Bedingungen, aber die Situation änderte sich, als die Muskeln unter Stress gesetzt wurden. Die Muskeln der Tiere erholten sich nach einer Verletzung weniger gut.

„Es war nicht nur so, dass es einen anfänglichen Verlust von Muskelmasse mit dem GLP-1-Rezeptor-Agonisten gab – es verringerte auch die regenerative Kapazität der Muskeln junger Mäuse“, sagte Minas Nalbandian, PhD, ein Postdoktorand im Blau-Labor und Hauptautor der neuen Studie. „Nach einer Verletzung oder sogar nach routinemäßigem Training ist es sehr wichtig, dass Muskelstammzellen aktiviert werden, um Muskeln zu reparieren und aufzubauen. PGDHi verstärkte diese regenerative Antwort sogar im Zusammenhang mit dem durch Semaglutid verursachten Gewichtsverlust.“

Ein Kandidat für ein Arzneimittel bereits in klinischen Studien

Eine experimentelle PGDHi-Verbindung, MF-300, hat bereits Phase-1-Studien abgeschlossen und als sicher für Menschen befunden, wobei Phase-2b-Studien zur Behandlung des altersbedingten Muskelverlusts (sog. Sarkopenie) noch in diesem Jahr geplant sind. Die neue Studie legt nahe, dass dieselbe Verbindung auch für Menschen, die GLP-1-Medikamente einnehmen, nützlich sein könnte – oder sogar für diejenigen, die signifikante Gewichtsverluste ohne GLP-1 erfahren.

„Wenn Menschen erheblich an Gewicht verlieren, geht oft ein Teil der fettfreien Masse zusammen mit dem Fett verloren“, sagte Blau. „Die Wirkung, die wir bei GLP-1s beobachten, ist nicht einzigartig für diese Medikamente, sondern im Allgemeinen auf Kalorienreduktion zurückzuführen.“

Letztendlich hofft Blau, dass ein PGDHi ein standardmäßiger Begleiter zu GLP-1-Medikamenten werden könnte, sodass Patienten Gewicht verlieren können, ohne Muskelmasse opfern zu müssen.

„Wir sind dabei, einen großen und unerwünschten Nebeneffekt von GLP-1-Medikamenten anzugehen: den Verlust von Muskelkraft zusammen mit dem Fett“, sagte Blau.

Sie weist darauf hin, dass die Medikamente bislang nicht an älteren fettleibigen Personen getestet wurden, die andere Risikofaktoren für Muskelverlust haben.

Vorbehalte zur Anwendung bei älteren Menschen

Die Forscher fütterten junge erwachsene männliche Mäuse. Das unterscheidet sich stark von dem, was bei älteren Menschen in der realen Welt geschieht, die GLP-1-Medikamente wie Semaglutid einnehmen. Bei jüngeren Erwachsenen kann Muskel nach einer Krankheit oder nach dem Absetzen dieser Medikamente oft wieder aufgebaut werden. Aber sobald Menschen über etwa 55 oder 60 Jahre alt sind, sieht die Situation viel besorgniserregender aus.

Aktuelle Beweise deuten darauf hin, dass ein großer Teil des auf diesen Medikamenten verlorenen Gewichts bei älteren Erwachsenen tatsächlich Muskelmasse und nicht nur Fett ist. Selbst bei guten Gewohnheiten – eiweißreiche Ernährung und regelmäßige Kraftübungen – haben wir noch keine soliden menschlichen Studien, die zeigen, dass ältere Menschen die verlorene Muskelmasse vollständig zurückgewinnen können. Zudem scheint das Gewicht, das nach dem Absetzen des Medikaments zurückkehrt, größtenteils Fett und nicht Muskelmasse zu sein, was mehr Entzündungen und Schwäche hervorrufen könnte.

Die Behauptungen, dass ein neues Zusatzmittel (wie das Blockieren von 15-PGDH) „Muskel schützt“ bei älteren Menschen, basieren auf Experimenten mit jungen männlichen Mäusen und nicht auf echten Studien an älteren Menschen. Was wir wirklich brauchen, sind ordentliche Studien mit Personen über 60 Jahren, mit genauen Messungen von Muskel und Kraft, bevor wir älteren Menschen versichern, dass ihre Muskeln auf diesen Medikamenten sicher sind.

„GLP-1-Medikamente sind leistungsstarke Werkzeuge, aber bei Personen über 60 benötigen wir dringend ordentliche Studien am Menschen, die beweisen, dass wir die Muskeln schützen können, und nicht nur Mäusestudien, die beruhigend klingen.“

Quellen: