GLP-1-Therapie mit langsameren biologischen Alterungsprozessen verbunden

Wirkung von GLP-1 Medikamenten auf das Altern

Medikamente, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten sind, haben viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen, da sie effektiv bei der Behandlung von Fettleibigkeit helfen, den Blutzucker senken und das Risiko für Herzerkrankungen reduzieren. Einige Forscher haben vorgeschlagen, dass diese Medikamente auch die Biologie des Alterns beeinflussen könnten, aber es gab bisher nur begrenzte direkte Beweise bei Menschen. Eine neue Studie bietet nun die ersten randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Beweise, dass Semaglutid, ein weit verbreitetes GLP-1-Medikament, die Ansammlung von biologischen Alterungsmarkern in der DNA von Erwachsenen mit HIV verlangsamt. Die Studie wurde in Nature Communications veröffentlicht.

Überblick über die Studie

Forscher an der Universität von Kalifornien in San Diego und mehreren Partnerinstitutionen analysierten Daten aus einer zuvor veröffentlichten Studie mit 108 Erwachsenen, die an HIV-assoziierter Lipohypertrophie litten. Bei dieser Erkrankung lag ein übermäßiger Fettaufbau im Bauchraum vor. Etwa die Hälfte der Teilnehmer erhielt wöchentliche Injektionen mit Semaglutid, während der Rest Placebo-Injektionen erhielt.

Wie wurde das Altern gemessen?

Das Team verwendete eine Reihe von biologischen „epigenetischen Uhren“, um die Zellalterung über den 32-wöchigen Behandlungszeitraum zu verfolgen. Diese Uhren erkennen die DNA-Methylierung, chemische Markierungen auf der DNA, die helfen, zu regulieren, wie Gene ein- oder ausgeschaltet werden, ohne die genetische Sequenz selbst zu verändern. Durch die Messung von Veränderungen dieser Markierungen konnte das Team beurteilen, ob die Behandlung mit einem langsameren oder schnelleren biologischen Alterungsmuster verbunden war.

Ergebnisse der Studie

Laut dem Erstautor Michael Corley, PhD, assoziierter Professor an der UC San Diego School of Medicine, erleben Menschen mit HIV oft eine beschleunigte Alterung, selbst wenn die Krankheit gut mit antiretroviraler Therapie kontrolliert wird. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe zeigte die Studie jedoch Folgendes:

• Teilnehmer, die mit Semaglutid behandelt wurden, wiesen ein breites Muster einer langsameren biologischen Alterung auf, welches mit Entzündungen sowie der Gesundheit von Blut, Gehirn, Herz, Nieren, Leber und dem Stoffwechsel verbunden war.
• Das Medikament verlangsamte das biologische Altern um 9 %, gemessen mit der epigenetischen Uhr DunedinPACE.
• Das Medikament verlangsamte signifikant die biologischen Prozesse, die mit dem Risiko für die Gesamtsterblichkeit und altersbedingte Erkrankungen verbunden sind, gemessen mit der PCGrimAge epigenetischen Uhr.

Wie könnte Semaglutid biologisches Altern beeinflussen?

Forschung legt nahe, dass es mehrere Mechanismen gibt, durch die Semaglutid möglicherweise das biologische Altern beeinflussen kann. Durch die Reduktion von Entzündungen und Stoffwechselstress verringern GLP-1 Medikamente die chronische Immunaktivierung, die eine Hauptursache für beschleunigtes Altern bei Menschen mit HIV ist. Sie reduzieren auch viszerales und ektope Fett, das sich um den Bauch und die Organe ansammelt, was helfen kann, die entzündlichen und metabolischen Signale, die das Altern fördern, zu verringern.

Aufkommende Daten deuten auch darauf hin, dass GLP-1-Medikamente bestimmte Zellen in verschiedenen Organen umprogrammieren könnten, was erklären helfen könnte, warum wir Effekte über mehrere Alterungsuhren hinweg sehen.

Michael Corley, PhD, assoziierter Professor, UC San Diego School of Medicine und Stein Institute for Research on Aging

Obwohl sich die Studie auf Menschen mit HIV-assoziierter Lipohypertrophie konzentrierte, sagt Corley, dass sie auch Lehren für die breitere Bevölkerung bieten könnte.

„Viele der biologischen Prozesse, die wir bei HIV untersuchen, sind auch zentral für das Altern in der Allgemeinbevölkerung“, sagte er. „Da diese Prozesse früher auftreten oder bei Menschen mit HIV ausgeprägter sind, kann uns diese Gemeinschaft helfen, Interventionen zu identifizieren, die die Gesundheitsspanne breiter verbessern könnten.“

Zusammenfassung der Ergebnisse einer verwandten Pilotstudie

In einer verwandten Pilotstudie, die letzten Monat in npj Aging veröffentlicht wurde, fanden Corley und ein anderes Forscherteam heraus, dass die Einnahme von Semaglutid über einen Zeitraum von 24 Wochen:

• Die Rate des biologischen Alterns bei 42 % der Teilnehmer mit HIV und stoffwechselbezogener Fettleberkrankheit (MASLD) – auch bekannt als „Fettlebererkrankung“ – reduzierte, gemessen mit der DunedinPACE epigenetischen Uhr. Diese Teilnehmer hatten auch einen größeren Rückgang von Leberfett im Vergleich zu Teilnehmern, bei denen sich das Altern beschleunigte.
• Das Altern in Verbindung mit dem Risiko für die Gesamtsterblichkeit bei 34 % der Teilnehmer verlangsamte, gemessen mit der PCGrimAge epigenetischen Uhr.
• Die Länge der Telomere – sich wiederholende DNA-Sequenzen an den Enden der Chromosomen, die das genetische Material schützen – bei fast 49 % der Teilnehmer erhöhte, gemessen mit der PCDNAmTL epigenetischen Uhr. Diese Teilnehmer tendierten auch dazu, nach der Behandlung schneller zu gehen, was auf eine bessere körperliche Funktion hindeutet.

Insgesamt untermauern diese Studien wachsende Beweise dafür, dass GLP-1-Medikamente möglicherweise Wege beeinflussen, die mit biologischem Altern in Verbindung stehen.

„Wir sagen nicht, dass Semaglutid das Altern umkehrt oder Menschen jünger macht“, sagte Corley. „Was wir sehen, ist ein Signal, dass es möglicherweise einige der biologischen Prozesse verlangsamt, die mit dem Altern verbunden sind. Mit neueren, auf GLP-1 basierenden Therapien, die jetzt auf den Markt kommen, hat das Feld die Möglichkeit zu testen, ob verschiedene Medikamente dieser Klasse unterschiedliche Auswirkungen auf die Alternsbiologie haben und herauszufinden, welche Patienten am meisten profitieren könnten.“

Notwendigkeit weiterer Forschung

Größere klinische Studien sind notwendig, um die Ergebnisse zu bestätigen, herauszufinden, wie lange die Behandlungseffekte anhalten, und die optimale Dosierung sowie Behandlungsdauer sowohl für Menschen mit HIV als auch für die breitere Bevölkerung festzulegen. Zukünftige Studien werden auch notwendig sein, um zu testen, ob die Auswirkungen von GLP-1 auf die Alternsbiologie verbessert werden, wenn sie mit Lebensstilinterventionen wie Ernährung, Bewegung und Schlafoptimierung kombiniert werden.

Das Stein Institute for Research on Aging plant, diese Ergebnisse in personalisierte „Alterns-Dashboards“ umzusetzen, um das biologische Altern mit epigenetischen Uhren zu verfolgen. Dies wird es den Ärzten ermöglichen, personalisierte Therapien zu entwerfen, die die zugrunde liegenden Mechanismen des Alterns anvisieren und helfen, altersbedingte Erkrankungen zu verhindern.

Zu den weiteren Co-Autoren der Studie in Nature Communications gehören: Alina P. S. Pang von der UC San Diego; Varun Dwaraka und Ryan Smith von TruDiagnostic; Danielle Labbato und Grace A. McComsey vom University Hospitals Cleveland Medical Center; Allison Ross Eckard von der Medical University of South Carolina; und Grace A. McComsey von der Case Western Reserve University. Die Studie wurde unter anderem teilweise durch die National Institutes of Health (Stipendien P30 AI036214, R01DK121619 und UM1TR004528) und die James B. Pendleton Charitable Trust finanziert.

Weitere Co-Autoren der Studie in npj Aging sind: Alina P. S. Pang von der UC San Diego; Douglas W. Kitch und Amy Kantor von der Harvard T.H. Chan School of Public Health; Fred Sattler von der University of Southern California Keck School of Medicine; Pablo F. Belaunzaran-Zamudio vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases; Todd T. Brown von der Johns Hopkins University School of Medicine; Alan Landay von der University of Texas Medical Branch; Jordan E. Lake von UTHealth Houston; und Kristine M. Erlandson vom University of Colorado Anschutz Medical Campus. Die Studie wurde unter anderem teilweise durch die National Institutes of Health (Stipendien P30 AI036214, UM1 AI068634, UM1 AI068636, UM1 AI106701) und die James B. Pendleton Charitable Trust finanziert.

Quellen: