Asthma-Medikament Formoterol zeigt vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von Fettlebererkrankungen.

MUSC-Forscher beschäftigen sich mit MASH, oder metabolischem Dysfunktions-assoziierter Steatohepatitis, einer Lebererkrankung, die weltweit Hunderte Millionen Menschen betrifft. Sie ist auch eine der Hauptursachen für Lebertransplantationen, doch die Behandlungsmöglichkeiten bleiben begrenzt.

Eine neue Publikation in der Fachzeitschrift Nature partner journal (npj) Metabolic Health and Disease legt nahe, dass ein weit verbreitetes Asthmamedikament, Formoterol, möglicherweise einen völlig anderen therapeutischen Ansatz bieten könnte. Formoterol ist ein Agonist des Beta-2-adrenergen Rezeptors, der seit Jahrzehnten zur Öffnung der Atemwege bei Erkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung verschrieben wird.

Die Forschung begann auf ungewohnte Weise im Rahmen von Nierenuntersuchungen. Die Forscher testeten ursprünglich Formoterol in Mäusemodellen für Nierenschäden, um herauszufinden, ob das Medikament die durch Diabetes verursachten Schäden verbessern könnte. In diesen erfolgreichen Experimenten, die 2024 im American Journal of Physiology, Renal Physiology veröffentlicht wurden, bemerkten sie etwas, das sie nicht erwartet hatten: Die Mäuse, die das Medikament erhielten, schienen auch weniger Leberfett zu haben.

„Eher unerwartet fanden wir heraus, dass sich auch der Leberschaden umkehrte“, sagte Joshua Lipschutz, M.D., Abteilungsleiter der Nephrologie und Arthur Williams Endowed Chair in Nephrology. Er ist auch der Autor der Studie, die in Zusammenarbeit mit Jessica Hartman, Ph.D., und Don Rockey, M.D., an der MUSC durchgeführt wurde. Brennan Winkler, ein Doktorand aus dem Lipschutz-Labor, und Kristina Stayer, eine Doktorandin aus dem Hartman-Labor, waren Co-Erstautoren.

Diese überraschende Entdeckung führte zu einer zweiten Forschungsrichtung, die sich speziell auf die Leber konzentrierte, um zu prüfen, ob der gleiche Beta-2-Weg metabolische Erkrankungen in mehreren Organen beeinflussen könnte.

Was die Studie herausfand

Um diese Frage zu testen, verwendete das Team ein Mausmodell mit einer fettreichen Ernährung, das darauf ausgelegt war, MASH nachzuahmen. In der Nachfolgestudie wurde eine Behandlung mit Formoterol mit einer Umkehrung der Fettleber in Zusammenhang gebracht.

„Das hat die Pathologie tatsächlich auf mehreren verschiedenen Ebenen umgekehrt“, sagte Lipschutz.

Die Studie untersuchte auch die zugrunde liegenden Wege, die helfen könnten, diese Veränderungen zu erklären. Sie fanden Hinweise darauf, dass das Medikament beeinflussen könnte, wie Zellen Energie produzieren und nutzen.

„Es sah so aus, als würde Formoterol die Schädigung durch eine Erhöhung der mitochondrialen Biogenese retten“, erklärte er. „Es kurbelt die Mitochondrien an, sodass sie besser arbeiten.“

Um die Ergebnisse zu ergänzen, führte das Team eine retrospektive Analyse von Patienten durch, die bereits Beta-2-Agonisten für Atemwegserkrankungen verschrieben bekommen hatten. In diesen realen Daten war die Verwendung der Medikamente mit signifikant niedrigeren Raten mehrerer schwerer leberbezogener Ergebnisse, einschließlich Zirrhose und Gesamtsterblichkeit, verbunden.

Warum das für die MASH-Behandlung wichtig ist

MASH ist die fortschreitende Form von Fettleber und stellt die Phase dar, in der die Fettansammlung beginnt, anhaltende Leberschäden zu verursachen. Im Laufe der Zeit kann dies zu Fibrose, Zirrhose, Leberversagen und letztendlich zur Notwendigkeit einer Transplantation führen. Ihre Häufigkeit nimmt weltweit zu, zusammen mit einem Anstieg von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes, was MASH zu einer der dringendsten Lebererkrankungen in Bezug auf die langfristige öffentliche Gesundheitslast macht.

„Zu dem Zeitpunkt, als wir die Studie begonnen haben, gab es keine Medikamente, die zur Behandlung von MASH zugelassen waren“, sagte Lipschutz.

Inzwischen gibt es zwei zugelassene Therapien, Resmetirom und Semaglutid, die die Lebermarker verbessern können, jedoch nur mäßig wirksam sind und Nebenwirkungen haben.

„Alle aktuellen Medikamente für diabetische Nephropathie verlangsamen nur die Fortschreitung, aber sie kehren die Schädigung nicht um. Dieses Medikament hat tatsächlich die Schädigung auf histologischer, ultrastruktureller und funktioneller Ebene umgekehrt.“

Joshua Lipschutz, M.D., Abteilungsleiter der Nephrologie und Arthur Williams Endowed Chair in Nephrology

Formoterol ist bereits ein etabliertes Medikament, das seit Jahren bei Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen eingesetzt wird und über ein gut etabliertes Sicherheitsprofil verfügt. Wenn sich seine metabolischen Effekte beim Menschen bestätigen, würde dieser vorhandene Erfahrungshorizont den Weg zur weiteren Entwicklung und Prüfung erheblich beschleunigen.

„Wenn man etwas wiederverwenden kann, das bereits zugelassen ist und sicher verwendet wird, das wäre unser Traum als Arzt-Wissenschaftler“, sagte er.

Warum die erste Studie Nierenerkrankungen anvisiert

Obwohl die Veröffentlichung sich auf MASH konzentriert, rekrutiert die aktuelle Studie von Lipschutz Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung. Da die Häufigkeit von MASH bei Patienten mit diabetischer Nephropathie über 60% liegt, wird diese Studie den Forschern auch ermöglichen, die Wirkung von Formoterol auf MASH zu bestimmen, da beide Erkrankungen aus derselben zugrunde liegenden metabolischen Dysfunktion resultieren und zu den häufigsten und lebensbedrohlichsten Komplikationen von Diabetes gehören.

„Es ist also eine Zwei-in-eins-Studie“, sagte er.

Vorhandene Daten in beiden Erkrankungen haben ermutigende Hinweise darauf gegeben, weiterzumachen: „In beiden Fällen gab es retrospektive Daten, die darauf hindeuten, dass das funktionieren könnte.“

Was als Nächstes kommt

Vor der Behandlung von MASH oder diabetischer Nierenerkrankung mit Formoterol bleiben mehrere wichtige Fragen offen. Die neuen Leberergebnisse basieren größtenteils auf Mäusemodellen, und die menschlichen Daten sind beobachtend, zeigen Assoziationen anstatt Kausalität.

„Nicht alles, was bei Mäusen funktioniert, funktioniert auch bei Menschen“, wies Lipschutz hin.

Die Forscher müssen auch praktische Fragen klären, einschließlich welcher Wirkstoff bei metabolischen Erkrankungen am effektivsten wäre, ob die inhalative Verabreichung ausreichen wird, um die Leber oder Nieren bei Menschen zu beeinflussen und wie langlebig etwaige Vorteile über die Zeit sein könnten.

„Kein Medikament ist völlig sicher. Ich sage immer zu meinen Patienten: „Alles, was stark genug ist, um Gutes zu tun, kann auch Schlechtes tun“, sagte Lipschutz.

Die klinische Studie, für die Lipschutz und sein Team derzeit Patienten rekrutieren, soll beginnen, diese Fragen zu beantworten. Wenn diese Studie ermutigende Ergebnisse liefert, könnte sie den Weg für eine neuartige Behandlung sowohl bei diabetischer Nierenerkrankung als auch bei MASH ebnen.

„Wenn man sie mit einem wiederverwendeten, relativ sicheren, kostengünstigen Medikament behandeln könnte, das wäre wirklich gut“, fügte er hinzu.

Derzeit zeigt die Arbeit das Potenzial auf, dass ein jahrzehntealtes Asthmamedikament als metabolische Therapie ungenutztes Potenzial haben könnte und verdeutlicht, wie Forschung in einem Bereich manchmal Türen in einen anderen Bereich öffnen kann.

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