Leberfett kann die Kontrolle des Glukagons nach den Mahlzeiten im frühen Typ-2-Diabetes stören.

Eine neue Studie deutet darauf hin, dass die Fettlebererkrankung erklären könnte, warum die Glukagonregulation frühzeitig bei Typ-2-Diabetes abnormal wird. Dies weist auf eine komplexe Verbindung zwischen Leber und Bauchspeicheldrüse hin, die zukünftige metabolische Forschungen beeinflussen könnte.

In einer kürzlich im Journal Diabetes Care veröffentlichten Studie untersuchten Forscher, ob der Fettgehalt der Leber mit den Nüchtern- und postprandialen Glukagon-Spiegeln bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes (T2D) und der mit metabolischen Störungen assoziierten Fettlebererkrankung (MASLD) verbunden ist.

Grundlagen von Leberfett, Diabetes und Glukagon

Weltweit leben schätzungsweise über 800 Millionen Menschen mit Diabetes, und viele entwickeln auch Fettlebererkrankungen, die nun als MASLD bezeichnet werden. Die Fettleber ist mit erhöhten Insulinresistenzwerten, langfristiger Entzündungen und einem höheren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. Ein wichtiges Hormon, das mit Diabetes assoziiert ist, ist Glukagon. Es erhöht den Blutzucker, wenn dieser stark abfällt. Bei Menschen mit normaler Glukoregulierung wird Glukagon typischerweise nach der Nahrungsaufnahme unterdrückt, während diese Regulation bei Diabetes beeinträchtigt sein kann.

Wissenschaftler haben vorgeschlagen, dass Leberfett die normale Glukagon-Signalgebung stören könnte, aber die genaue Beziehung bleibt unklar. Weitere Forschung ist erforderlich, um diese frühen metabolischen Veränderungen zu verstehen.

Studienaufbau und -maße der deutschen Diabetes-Studie

Die Forscher analysierten 100 Erwachsene, die an der deutschen Diabetes-Studie teilnahmen. Dazu gehörten 50 Teilnehmer, bei denen neu T2D diagnostiziert wurde, und 50 mit normaler Glukosetoleranz (NGT), die hinsichtlich Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index (BMI) an die T2D-Gruppe angepasst waren. Nach einer übernachtlichen Fastenperiode führten die Teilnehmer zahlreiche metabolische Tests durch.

Änderungen in Glukose, Insulin, Glukagon, Aminosäuren, nicht veresterten Fettsäuren (NEFAs) und C-Peptid wurden drei Stunden nach der Nahrungsaufnahme mit einem Flüssigtoleranztest erfasst. Die Insulinsensitivität wurde mithilfe hyperinsulinämischer euglykämischer Klammerschaltungen und stabilen Isotopenverdünnungsmethoden bestimmt. Diese Methoden gelten als „Goldstandard“ zur Bewertung des Glukosestoffwechsels. Der Ruheenergieverbrauch und die Substratoxidation wurden mithilfe indirekter Kalorimetrie gemessen.

Die Forscher maßen den Hepatischen Lipidgehalt (HLC), die Leberenergie und das viszerale Fettgewebe mithilfe von Magnetresonanzspektroskopie und Magnetresonanztomografie (MRT). Die Zusammenhänge zwischen HLC, Glukagonkonzentrationen, Insulinresistenz sowie Plasmawerten von Aminosäuren und Fettsäuren wurden unter Berücksichtigung von Geschlecht, Alter und BMI in statistischen Analysen bewertet. Sie führten auch Mediationsanalysen durch, um festzustellen, ob Aminosäuren oder NEFAs die Beziehung zwischen Leberfett und Glukagon erklären könnten.

Funde zu postprandialem Glukagon bei T2D und MASLD

Teilnehmer mit neu diagnostiziertem T2D zeigten im Vergleich zu Personen mit NGT metabolische Anomalien. Der Fettgehalt der Leber war in der T2D-Gruppe ungefähr 65 % höher, während die Nüchtern-Glukagonkonzentrationen etwa 30 % höher waren.

Die frühen postprandialen Glukagonreaktionen nach der Mischmahlzeit waren bei T2D-Teilnehmern fast 75 % höher, was zeigt, dass die abnormale Glukagonregulation sehr früh während der Diabetesentwicklung auftritt. Diese Teilnehmer hatten auch eine niedrigere Insulinsensitivität im ganzen Körper und eine höhere Insulinresistenz der Leber und des Fettgewebes.

Die Studie ergab, dass MASLD stärker mit erhöhten Nüchtern-Glukagonwerten assoziiert war als Diabetes allein, da die Nüchtern-Glukagonwerte bei MASLD-Patienten etwa 29 % höher waren als bei denen ohne MASLD, unabhängig vom Diabetesstatus. Die bedeutendste Beobachtung war die postprandiale Glukagonreaktion.

Die Forscher fanden eine positive Korrelation zwischen Leberfett und postprandialen Glukagonwerten nur bei Teilnehmern mit T2D, nicht bei denen mit NGT. Es wurde auch beobachtet, dass Personen mit sowohl T2D als auch MASLD postprandiale Glukagonwerte hatten, die etwa 47 % höher waren als bei denen ohne MASLD.

Darüber hinaus blieben diese Beziehungen signifikant, auch nachdem die Insulinsensitivität und das Volumen des viszeralen Fetts berücksichtigt wurden. Daher könnte überschüssiges Leberfett mit Abnormalitäten in der Glukagon-Signalgebung bei Personen mit T2D assoziiert sein, unabhängig vom Körperfett oder der Insulinsensitivität. Ähnliche Ergebnisse wurden in den Sensitivitätsanalysen beobachtet, als Nutzer von blutzuckersenkenden Medikamenten ausgeschlossen wurden, was das Vertrauen in die Ergebnisse erhöhte.

Aminosäuren, NEFAs und Energiestoffwechsel

Die Forscher untersuchten auch den Zusammenhang zwischen abnormalen Glukagonreaktionen und spezifischen Aminosäuren, insbesondere Alanin, sowie NEFAs. Im Vergleich zu denen ohne MASLD waren die Nüchtern-Alaninwerte bei denen mit MASLD höher, jedoch trugen weder Alanin noch NEFAs zur Beziehung zwischen Leberfett und Glukagonwerten bei.

Darüber hinaus konnten Gesamte Aminosäuren oder verzweigtkettige Aminosäuren (BCAAs) keine Erklärung für diese Feststellungen bieten. Diese Ergebnisse stellen die Vorstellung infrage, dass Alanin, BCAAs oder NEFAs allein für erhöhte Glukagonwerte in diesem Kontext verantwortlich sind.

Ein weiteres bemerkenswertes Ergebnis dieser Studie war das Fehlen einer konsistenten Beobachtbarkeit der Beziehung zwischen Glukagonkonzentrationen und dem Gesamten Energiestoffwechsel. Bei angemessenen statistischen Anpassungen wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen Plasma-Glukagonwerten und Glukoseoxidation, Lipidoxidation oder der Verfügbarkeit von Leberadenosintriphosphat (ATP) beobachtet.

Somit könnten die Ergebnisse mit einer veränderten hepatischen Glukagon-Signalgebung übereinstimmen, obwohl die Studie keinen spezifischen Mechanismus für einen Glukagonwiderstand in der Leber nachweisen kann.

Implikationen für die Glukagon-basierte Diabetesforschung

Die Studie zeigte, dass die Glukagonkonzentrationen bereits in den frühen Stadien von T2D abnormal erhöht sind und eng mit MASLD verbunden sind. Eine erhöhte Ansammlung von Leberfett war mit einer höheren postprandialen Glukagonreaktion bei T2D verbunden, verglichen mit denen ohne Diabetes, nachdem die Insulinsensitivität und das abdominale Fett kontrolliert wurden.

Darüber hinaus trugen weder Aminosäuren noch NEFAs zu dieser Beziehung bei, was auf eine mögliche Störung der Glukagon-Signalgebung in der Leber hinweist. Da es sich jedoch um eine querschnittliche Studie handelte und einige Untergruppenanalysen zu MASLD explorativ waren, sollten die Ergebnisse als hypothesengenerierend und nicht kausal interpretiert werden.

Diese Ergebnisse heben die komplexe Beziehung zwischen Fettlebererkrankungen und Diabetes hervor und können zukünftige Forschungen zu glukagonbasierten Therapien informieren, die darauf abzielen, sowohl die Glukosekontrolle als auch die Gesundheit der Leber zu verbessern.

Quellen: