Semaglutid verbessert die Leberfunktion unabhängig von Gewichtsverlust.

Forschungsergebnisse zu Semaglutid und Lebergesundheit

Forscher am Sinai Health in Toronto haben festgestellt, dass Semaglutid – der aktive Bestandteil von beliebten Gewichtsreduktionsmedikamenten, die das Darmhormon GLP-1 nachahmen – direkt auf eine Untergruppe von Leberzellen wirkt, um die Organfunktion zu verbessern. Dies geschieht unabhängig vom Gewichtsverlust. Diese Entdeckung stellt lang gehegte Annahmen darüber in Frage, wie GLP-1-Medikamente in der Leber wirken, und könnte die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen der Leber revolutionieren.

Ungereimtheiten bei den Lebervorteilen von Semaglutid

Seit Jahren beschäftigen sich Wissenschaftler mit den Lebervorteilen von Semaglutid. Das Medikament ist dafür bekannt, den Blutzucker zu senken und Gewichtsverlust zu fördern, aber die Verbesserung der Leberfunktion bei Patienten war nicht alleine durch diese Effekte zu erklären.

„Wir haben in klinischen Studien gesehen, dass Patienten, die nur sehr wenig Gewicht verlieren, die gleichen Reduktionen bei Leberentzündungen, Narbenbildung und Enzymspiegeln zeigen wie diejenigen, die viel Gewicht verlieren. Jetzt wissen wir, warum.“

Dr. Daniel Drucker, leitender Forscher am Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute

Der Weg des Semaglutids zur Behandlung von Lebererkrankungen

Dr. Drucker gehört seit den 1980er-Jahren zu den führenden Forschern im Bereich GLP-1, und seine Pionierarbeiten legten den Grundstein für die Entwicklung von GLP-1-Medikamenten. Nach der Transformation der Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit wurden Semaglutid und andere GLP-1-Medikamente auch für andere Erkrankungen, einschließlich MASH, zugelassen. MASH ist eine schwerwiegende Form der Fettlebererkrankung, bei der eine Ansammlung von Fett, Entzündungen und Gewebeschäden zu Leberzirrhose und Leberversagen führen können. Etwa 25 Prozent der kanadischen Erwachsenen sind betroffen, und aufgrund des engen Zusammenhangs mit Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes umfasst die Behandlung typischerweise Lebensstiländerungen zur Gewichtsreduktion.

Jetzt haben Dr. Drucker und sein Team herausgefunden, dass Semaglutid direkt auf die Leber wirkt, um Entzündungen und Narbenbildung zu reduzieren und die Organfunktion zu verbessern, unabhängig vom Gewichtsverlust, wie in einer in Cell Metabolism veröffentlichten Studie beschrieben.

Neue Erkenntnisse über die Wirkungsweise von Semaglutid

Die Ergebnisse widerlegen die weit verbreitete Annahme im Fachgebiet, dass Leberzellen nicht den Rezeptor tragen, an den Semaglutid bindet, was bedeutet, dass das Medikament keinen direkten Zugang zu dem Organ hatte. Der Postdoc Dr. Maria Gonzalez-Rellan leitete die Studie, die anspruchsvolle Mausmodelle von MASH mit tiefgehenden molekularen Analysen von Leberzellen kombinierte. Ihre Arbeit identifizierte zwei Zelltypen, die Semaglutid-Rezeptoren tragen: Leber-sinusoidale Endothelzellen (LSECs) und immunologische T-Zellen.

Die Rolle von LSECs in der Leber

Obwohl LSECs nur etwa drei Prozent des Leberzellvolumens ausmachen, sind sie der Schlüssel zur Wirksamkeit von Semaglutid in der Leber. LSECs kleiden die winzigsten Blutgefäße in der Leber aus und sind mit Poren versehen, die es ihnen ermöglichen, als molekulare Siebe zu fungieren, um Substanzen zwischen der Leber und dem Blutkreislauf zu filtern. Dr. Gonzalez-Rellan zeigte, dass Semaglutid MASH bei Mäusen umkehrte, die keine Rezeptoren im Gehirn hatten, die den Appetit steuern, was beweist, dass Gewichtsverlust für die Lebervorteile nicht erforderlich ist.

Eine weitere Untersuchung zeigte, dass Mäuse ohne LSEC-Rezeptoren keine Verbesserungen der Leber bei Semaglutid aufwiesen, selbst nachdem sie 20 Prozent ihres Körpergewichts verloren hatten.

Ausführliche molekulare Analysen der Leberzelltypen zeigen, dass Semaglutid die Genaktivität in LSECs verändert und sie dazu anregt, entzündungshemmende Moleküle freizusetzen, die auf das weitere Leberumfeld wirken und es in einen Zustand bewegen, der einer gesunden, krankheitsfreien Leber ähnlicher ist.

„Es stellt sich heraus, dass der Rezeptor, der für diese Vorteile verantwortlich ist, in einer sehr spezialisierten Zellpopulation der Leber vorhanden ist. Dieser Rezeptor orchestriert die Produktion von Molekülen, die mit vielen verschiedenen Zelltypen in der Leber kommunizieren, um die entzündliche Umgebung zu beruhigen, die ein Problem bei Stoffwechselkrankheiten darstellt,“ sagte Dr. Drucker, der auch Professor für Medizin an der Universität Toronto ist.

Praktische Implikationen der Forschungsergebnisse

Die Ergebnisse haben praktische Implikationen. GLP-1-Medikamente werden weit verbreitet verschrieben, jedoch bleibt ihr Wirkmechanismus im Körper, abgesehen von der Appetithemmung und der Kontrolle des Blutzuckers, unvollständig verstanden. Die Erkenntnis, dass Semaglutid die Lebergesundheit unabhängig vom Gewichtsverlust verbessert, könnte Auswirkungen auf Verschreibungsentscheidungen haben. Ärzte könnten niedrigere Dosen wählen, um die Nebenwirkungen zu vermeiden, die mit höheren Dosen verbunden sind, die für einen signifikanten Gewichtsverlust erforderlich sind, was möglicherweise auch die Kosten für die Patienten senkt, so Dr. Drucker.

Er fügte hinzu: „Wir sagen nicht, dass Gewichtsverlust nicht wichtig ist, denn viele Dinge verbessern sich, wenn Patienten Gewicht verlieren. Aber jetzt wissen wir, dass das Gewicht nicht das einzige Maß für den Erfolg sein sollte, denn GLP-1-Medikamente verbessern die Lebergesundheit, unabhängig davon, ob der Patient Gewicht verliert oder nicht.“

Quellen: