Partnerschaft zwischen Schwamm und Seeschnecke führt zu einem neuen Antikrebsmolekül mit vielversprechendem Potenzial für die Arzneimittelentwicklung

Ein Seeieck und seine Schwammbeute haben ein seltenes krebsbekämpfendes Molekül mit einer ungewöhnlichen sechsringe Struktur enthüllt, was frische Hinweise darauf bietet, wie marine Chemie stabilere Gerüststrukturen für Antikrebsmittel inspirieren könnte.

In einer aktuellen Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Communications Chemistry, identifizierte, charakterisierte und untersuchte eine Gruppe von Forschern die Biosynthese eines neuartigen marinen Alkaloids, Jorumycidin, und bewertete dessen Antikrebs-Potenzial.

Hintergrund zu marinen Naturprodukten und der Wirkstoffentdeckung

Wusstest du, dass viele Antikrebsmedikamente von natürlichen Verbindungen inspiriert sind? Neue Medikamentenkandidaten werden in marinen Umgebungen entdeckt, insbesondere durch symbiotische Beziehungen zwischen den Arten im Ozean.

Die Vielzahl chemischer Moleküle, die sowohl von marinen Weichtieren als auch deren symbiotischen Mikroben produziert werden, bietet ihnen chemischen Schutz gegen Fressfeinde und Umweltstress. Unter den produzierten Molekülen wurden Bis-Tetrahydroisoquinolin-Alkaloide als hochaktiv gegen Krebszellen identifiziert; jedoch ist wenig über die Mechanismen bekannt, die ihrer Biosynthese oder der Entstehung ihrer vielfältigen Strukturen zugrunde liegen.

Ein Verständnis dieser biosynthetischen und strukturellen Prozesse könnte zur Identifizierung stabilerer und effektiverer Medikamentenkandidaten führen. Daher ist eine weitere Untersuchung der biosynthetischen Wege dieser Medikamente und ihrer potenziellen therapeutischen Anwendungen erforderlich.

Studienaufbau und Methoden von Jorumycidin

Die Studie wurde mit Proben des marinen Weichtiers Jorunna funebris und seines assoziierten Schwamms der Art Haliclona, die von der Koh Tao Island in Südthailand im Golf von Thailand gesammelt wurden, durchgeführt.

Die isolierten Verbindungen aus diesen Proben wurden anschließend durch organische Lösungsmittel-Extraktion verarbeitet, gefolgt von einer Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie und umgekehrter Hochleistungsflüssigkeitschromatographie.

Kernmagnetresonanzspektroskopie und hochauflösende Massenspektrometrie wurden verwendet, um die Verbindungen zu charakterisieren und deren molekulare Zusammensetzung und strukturelle Merkmale zu bestimmen.

Zur Untersuchung der Verteilung von Metaboliten wurde eine Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie gekoppelt mit Tandem-Massenspektrometrie unter Verwendung von diagnostischen Fragmentierungsfiltern eingesetzt. Dies ermöglichte die Identifizierung und den Vergleich verwandter Verbindungen zwischen den beiden Organismen.

Bioinformatische Analysen wurden durchgeführt, um den biosynthetischen Gencluster von Renieramycin zu untersuchen, indem Sequenzanalysentools und phylogenetische Methoden verwendet wurden, um funktionelle Enzymdomänen zu identifizieren.

Die Strukturen der Verbindungen wurden durch Kernübertragungsspektroskopie, elektronische zirkulare Dichroismus (ECD) und computergestützte Modellierung bestimmt. Die Verbindungen wurden auf Zytotoxizität gegen humane Melanome, Brustkrebs und multiples Myelom getestet.

Die Zellviabilität jeder der Verbindungen wurde unter Verwendung standardisierter Tests bestimmt (zum Beispiel Sulforhodamin B und 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-Carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-Tetrazolium (MTS) Assays), aus denen die halbmaximale hemmende Konzentration (IC50) für jede Verbindung berechnet wurde. Alle Experimente wurden dreifach wiederholt, um die Reproduzierbarkeit und Genauigkeit sicherzustellen.

Ergebnisse zur Struktur und Biosynthese von Jorumycidin

Die Studie identifizierte eine neuartige Verbindung namens Jorumycidin, ein Bis-Tetrahydroisoquinolin-Alkaloid mit einer beispiellosen hexazyclischen Struktur. Im Gegensatz zu zuvor bekannten Verbindungen in dieser Klasse enthält Jorumycidin einen zusätzlichen Oxazolidinring, der es strukturell einzigartig macht.

Spektroskopische und massenspektrometrische Analysen bestätigten seine molekulare Zusammensetzung und offenbarten Merkmale, die mit zwei Quinonringen und mehreren funktionellen Gruppen übereinstimmen, die entscheidend für die biologische Aktivität sind.

Durch eine vergleichende metabolomische Analyse wurde festgestellt, dass das Weichtier und der Schwamm Metaboliten gemeinsam hatten, die unterschiedlich verteilt waren. Der Schwamm produzierte hauptsächlich Derivate von Renieramycin und enthielt auch Jorumycidin, während das Weichtier Derivate sowohl von Renieramycin als auch von Jorumycin enthielt.

Darüber hinaus stimmt dieses Muster mit der Möglichkeit überein, dass ein metabolischer Austausch zwischen den beiden Organismen stattfand und dass Verbindungen, die das Weichtier vom Schwamm aufgenommen hat, in seinen Geweben chemisch oder enzymatisch modifiziert wurden. Die Studie konnte jedoch diese enzymatische Umwandlung nicht direkt nachweisen, und alternative Erklärungen konnten nicht ausgeschlossen werden. Jorumycidin wurde gezeigt, dass es in beiden Organismen vorhanden ist, was auf den Schwamm als wahrscheinliche Quelle hinweist.

Der Gencluster wurde erneut analysiert und als hybrides System aus nichtribosomalen Peptidsynthetasen und Polyketidsynthasen identifiziert, das an der Biosynthese dieser Verbindungen beteiligt ist. Bestimmte enzymatische Domänen wurden identifiziert, die wichtige Schritte wie Cyclisierung und Einbau von Bausteinen erleichtern.

Die Bildung des Oxazolidinrings wurde als Folge intramolekularer Reaktionen vorgeschlagen, die nach der Modifikation von Vorläufermolekülen auftreten, was einen bisher unerkannte biosynthetische Mechanismus darstellt, obwohl die Autoren darauf hinwiesen, dass alternative mechanistische Szenarien möglich bleiben.

Stereochemische Studien bestätigten die relative und absolute Stereochemie von Jorumycidin, die entscheidend für die biologische Aktivität ist. Computermodellierung unterstützte diese Ergebnisse und zeigte eine starke Übereinstimmung mit experimentellen Daten.

Antikrebsaktivität von Jorumycidin und Implikationen

Durch biologische Tests wurde festgestellt, dass Jorumycidin eine starke antikrebswirksame Wirkung hat, insbesondere gegen multiple Myelomzellen, mit einer halbmaximalen hemmenden Konzentration von 13,8 Nanomolar. Die Aktivität von Jorumycidin übertrifft die von Jorumycin oder Renieramycin E, und analoge Verbindungen zeigten eine geringere Aktivität aufgrund des Fehlens bestimmter funktioneller Gruppen, was die Rolle spezifischer struktureller Merkmale bei dieser Aktivität weiter unterstützt.

Fazit

Diese Studie hebt die Entdeckung von Jorumycidin hervor, einem strukturell einzigartigen marinen Alkaloid mit starkem antikrebs Potenzial. Sein hexazyclisches Gerüst und stabilisierte funktionelle Gruppen bieten Vorteile gegenüber zuvor bekannten Verbindungen und adressieren Einschränkungen in Bezug auf chemische Instabilität.

Zusätzlich hat diese Studie neue Beweise dafür geliefert, wie chemische Interaktionen zwischen marinen Organismen zur Schaffung neuartiger bioaktiver Moleküle durch die Nutzung ähnlicher oder veränderter biosynthetischer Wege beitragen.

Infolgedessen zeigen diese Ergebnisse, dass Jorumycidin ein vielversprechendes Gerüst für die zukünftige Entwicklung von Krebsmedikamenten bieten könnte, aufgrund seiner starken Aktivität in kultivierten Krebszellen. Darüber hinaus wird die Erkenntnis dieser Studie die Literatur zu marinen Naturprodukten erweitern und mehr Forscher dazu anregen, die ökologischen Beziehungen zwischen marinen Organismen als potenzielle Quellen für neue oder innovative Methoden zur Entwicklung von Therapien zu untersuchen.

Quellen: