Dreifach-Medikamentenstrategie zwingt Bauchspeicheldrüsen-Tumore zu einer anhaltenden Rückbildung.

Durch das gleichzeitige Ausschalten von drei Überlebenswegen lösten Forscher bei Mäusen und menschlichen tumorabgeleiteten Modellen eine dauerhafte Rückbildung des Bauchspeicheldrüsenkrebses aus, was eine vorsichtige, aber vielversprechende Möglichkeit bietet, der Medikamentenresistenz zu begegnen.

In einer aktuellen Studie, die in PNAS veröffentlicht wurde, untersuchten Forscher, ob die gleichzeitige Hemmung von KRAS, EGFR und STAT3 eine dauerhafte Rückbildung von Bauchspeicheldrüsenkrebs auslösen und eine Therapie-Resistenz verhindern könnte.

Resistenzwege bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) zählt zu den tödlichsten Krebsarten, wobei die Überlebensraten trotz Fortschritten in der Krebsbehandlung alarmierend niedrig bleiben. Krebszellen werden resistent gegen zielgerichtete Therapien, was deren klinische Wirksamkeit einschränkt, und Tumoren wachsen weiter, obwohl eine Behandlung erfolgt ist.

Viele Bauchspeicheldrüsen-Tumoren werden durch Mutationen im KRAS-Gen initiiert, wodurch Therapien, die auf KRAS abzielen, als bedeutender Fortschritt gelten. Es zeigt sich, dass während des wachstumsresistenten Tumorwachstums neoplastische Zellen alternative Signalwege aktivieren können, um zielgerichtete Therapien zu überstehen. Daher sollte das Verständnis der Mechanismen, durch die Tumoren der Therapie entkommen, im Mittelpunkt stehen, um langfristige Ergebnisse bei Patienten zu erreichen.

Präklinische Modelle von Bauchspeicheldrüsenkrebs

Es wurden mehrere präklinische Modelle verwendet, um die gemeinsamen Effekte der gezielten Therapie auf KRAS, EGFR und STAT3 zu untersuchen. Genetisch veränderte Mäuse mit mutierten KRAS- und TP53-Genen wurden verwendet, um menschlichen Bauchspeicheldrüsenkrebs nachzubilden. Außerdem wurden orthotopische Tumoren eingesetzt, bei denen die Tumoren direkt in die Bauchspeicheldrüse von immunreaktiven Mäusen implantiert wurden, sowie patientenabgeleitete Xenotransplantate aus menschlichen Bauchspeicheldrüsen-Adenokarzinom-Proben, die in immunodefizienten Mäusen implantiert wurden.

Um die Rollen von RAF1 (ein Protoonkogen), EGFR und STAT3 in der Tumorüberlebensfähigkeit zu bestimmen, wurden Tumorzellen von Bauchspeicheldrüsentumoren isoliert und unter kontrollierten Bedingungen im Labor kultiviert. Dabei wurden RAF1, EGFR und STAT3 selektiv entfernt oder unterdrückt, indem genetische Engineering-Techniken angewendet wurden.

Verschiedene Signalmoleküle, einschließlich JAK1, JAK2, IL6RA und FYN, wurden ebenfalls analysiert, um ihre Rollen in den Resistenzmechanismen zu bestimmen.

Für pharmakologische Studien erhielten Mäuse Daraxonrasib, einen RAS(ON)-Inhibitor, der mehrere aktive RAS-Proteine und KRAS-gesteuerte Signalisierungen angreift, Afatinib, einen irreversiblen Inhibitor von EGFR und ERBB2 (HER2), und SD36, ein PROTAC, das entwickelt wurde, um STAT3 abzubauen.

Das Tumorwachstum wurde durch Ultraschalluntersuchungen überwacht, und Gewebeanalysen, Immunhistochemie, Bluttests und Überlebensbewertungen wurden verwendet, um die Wirksamkeit, Toxizität und langfristigen Ergebnisse der verschiedenen experimentellen Paradigmen zu bewerten.

STAT3 treibt die Therapie-Resistenz an

Die Studie ergab, dass die Hemmung von RAF1 und EGFR allein nicht ausreichte, um fortgeschrittene Bauchspeicheldrüsen-Tumoren zu eliminieren. Während einige kleinere Tumoren ansprachen, überlebten größere Tumoren, indem sie die STAT3-Signalisierung aktivierten.

Forscher stellten fest, dass resistente Krebserkrankungen eine erhöhte Phosphorylierung von STAT3 an Tyrosin 705 aufwiesen, was auf eine erhöhte aktive STAT3 hinweist. Als STAT3 ausgeschaltet wurde, starben die resistenten Krebszellen, während das Einführen einer permanent aktiven Form von STAT3 in ursprünglich empfindliche Zellen dazu führte, dass sie eine Resistenz entwickelten.

Diese Daten zeigen, dass STAT3 ein wichtiger Treiber für die Therapie-Resistenz ist.

Weitere Experimente zeigten, dass die STAT3-Aktivierung nicht hauptsächlich durch die traditionellen Signalwege JAK1, JAK2 oder IL6RA kontrolliert wurde. Stattdessen förderte eine erhöhte FYN-Aktivität die STAT3-Aktivierung.

Die Unterdrückung von FYN reduzierte die STAT3-Signalisierung und beseitigte resistente Tumorzellen, was einen bisher nicht gewürdigten Resistenzmechanismus offenbarte.

In orthotopischen Tumoren, die aus genetisch veränderten Maus-Bauchspeicheldrüsenkrebszellen abgeleitet waren, führte die gleichzeitige Deletion von RAF1, EGFR und STAT3 zur Apoptose und zum vollständigen Verschwinden des Tumors innerhalb von 3 bis 4 Wochen, ohne Anzeichen einer Rückkehr während einer Nachbeobachtung von bis zu 300 Tagen.

Die histopathologische Analyse der Proben ergab eine vollständige Beseitigung aller Tumorgewebe und des zugehörigen Stroma, was auf eine Tumorrückbildung hinweist.

Dreifachtherapie verhindert Tumorrückfall

Anschließend entwickelten die Forscher einen medikamentösen Ansatz basierend auf den Ergebnissen. Daraxonrasib allein hemmte den ERK-Signalweg und verlangsamte das Tumorwachstum, jedoch entwickelten sich später Resistenzen, und das Wachstum setzte wieder ein. Die Kombination von Daraxonrasib und Afatinib führte zu besseren Reaktionen, beseitigte den Tumor aber nicht vollständig.

Die Kombinationstherapie mit Daraxonrasib, Afatinib und SD36 löste starke Apoptose und eine vollständige Rückbildung in orthotopischen Maus-Tumoren aus, wobei die Mäuse über 200 Tage nach der Behandlung frei von nachweisbaren Tumoren blieben, ohne Anzeichen eines Tumorrückfalls oder einer Resistenz. In genetisch veränderten Maus-Tumoren führte die Dreifachtherapie zu einer Rückbildung aller behandelten Tumoren, wobei die Hälfte innerhalb von 30 bis 60 Tagen eine vollständige Rückbildung zeigte.

Wichtig ist, dass die drei Medikamentenkombination von den Mäusen gut vertragen wurde, ohne Gewichtsverlust, größeren Organschäden, Blutauffälligkeiten oder Stoffwechselveränderungen, die in den Tests beobachtet wurden.

Die therapeutischen Auswirkungen beschränkten sich nicht auf Tumorzellen von Mäusen. In genetisch veränderten Maus-Tumoren gab es eine signifikante Größenreduktion und das vollständige Verschwinden einiger Tumoren.

Alle tumorabgeleiteten Xenotransplantate aus menschlichen Patienten, die in immunodefizienten Mäusen mit verschiedenen Mutationen, einschließlich KRAS, TP53, SMAD4 und CDKN2A, implantiert wurden, zeigten signifikante Größenreduktionen nach Beginn der Dreifachtherapie.

Ähnliche Tumorreaktionen wurden auch mit MRTX-1133, einem selektiven Inhibitor von KRAS G12D, im Vergleich zu Daraxonrasib beobachtet, was darauf hindeutet, dass dieser Ansatz auch auf andere KRAS-gesteuerte Therapien angewendet werden könnte. In den getesteten Modellen waren Kombinationen aus zwei Medikamenten weniger wirksam als das Triple-Regime.

Die Autoren betonen jedoch mehrere Übersetzungsbeschränkungen. Die in Mäusen verwendete Afatinib-Dosis war viel höher als die, die zuvor in klinischen Studien zu Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet wurde, was Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit aufwirft, während SD36 noch nicht über optimale pharmakologische Eigenschaften für klinische Studien verfügt.

Multi-Target-Strategie gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs

Die Forscher zeigten, dass Bauchspeicheldrüsentumoren auf miteinander verbundene KRAS-, EGFR- und STAT3-Signalnetzwerke angewiesen sind, um zu überleben. Das Blockieren nur eines oder zweier Wege ließ Krebszellen anpassen und eine Resistenz entwickeln. Im Gegensatz dazu führte die gleichzeitige Hemmung aller drei Wege zu einer dauerhaften Tumorrückbildung und verhinderte Rückfälle über mehrere experimentelle Modelle hinweg, einschließlich menschlicher tumorabgeleiteter Xenotransplantate. Die Kombination aus Daraxonrasib, Afatinib und SD36 erreichte eine langfristige Tumorkontrolle mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil in präklinischen Mausmodellen.

Diese Ergebnisse liefern starke Hinweise darauf, dass ein mehrzielgerichteter therapeutischer Ansatz eine vielversprechende neue Strategie bieten könnte, um die Ergebnisse für Patienten mit Bauchspeicheldrüsen-Adenokarzinom zu verbessern, vorausgesetzt, dass klinisch geeignete und verträgliche Versionen des Regimes entwickelt werden können.

Die Erkenntnisse bleiben präklinisch und erfordern weitere Medikamentenentwicklungen und klinische Validierungen. Weitere Studien sind notwendig, um Kombinationen von Behandlungen zu identifizieren, die in der Lage sind, Resistenzen zu überwinden und dabei sicher und wirksam für die Patienten zu bleiben.

Die Autoren weisen darauf hin, dass eine frühere Version dieser Arbeit zurückgezogen wurde und dass der aktuelle Artikel eine überarbeitete Version dieses Werkes darstellt.

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Quellen: