Ermutigende Ergebnisse früherer Studien haben Forscher dazu veranlasst, zu untersuchen, ob ein NAD-unterstützendes Supplement die Symptome der Parkinson-Krankheit in einer einjährigen klinischen Studie mit 410 Patienten verbessern könnte.

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Eine kürzlich veröffentlichte randomisierte kontrollierte Studie (RCT) in dem Journal der American Medical Association (JAMA) hat ergeben, dass die Behandlung mit dem oralen NAD-Vorläufer Nikotinamid-Ribosid keine Verbesserung der Ergebnisse bei Personen mit früher Parkinson-Krankheit (PD) bewirkte und mit leicht schlechteren klinischen Scores als das Placebo verbunden war.

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Hintergrund

Parkinson-Krankheit (PD) gehört zu den Hauptursachen neurologischer Behinderungen, und die aktuellen Behandlungen lindern die Symptome, ohne den Krankheitsverlauf zu ändern.

Der Körper wandelt Nikotinamid-Ribosid in Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) um. Präklinische Modelle deuten darauf hin, dass ein Anstieg des NAD-Spiegels die Funktion und Homöostase der Mitochondrien, die Reparatur von DNA-Schäden, die Protein-Homöostase und oxidative Entzündungswege beeinflussen könnte. Tierstudien haben auch neuroprotektive Effekte berichtet, mit größerer Erhaltung von dopaminergen Neuronen, besserer motorischer Funktion und verbesserter Überlebensrate.

Frühere Kurzzeitstudien berichteten von erhöhten NAD-Werten im Gehirn, reduzierten Entzündungsmarkern in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und einer höheren Expression von Genen, die an mitochondrialen und proteostatischen Wegen beteiligt sind. Explorative Analysen deuteten zudem auf Verbesserungen in den Krankheitswerten hin.

Es blieb ungewiss, ob eine verlängerte Behandlung mit Nikotinamid-Ribosid den Krankheitsverlauf verändern und die klinischen Ergebnisse bei früher PD verbessern könnte. Die NOPARK-Studie wurde entworfen, um dies zu testen.

Studienmerkmale

Die Studie umfasste 410 Teilnehmer mit früher PD in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Klinikstudie, die an 11 Zentren in Norwegen durchgeführt wurde. Davon wurden 393 in die primäre Analysepopulation einbezogen, und 391 trugen zum primären Ergebnismodell bei.

Alle Teilnehmer waren 35 Jahre oder älter und waren in den zwei Jahren vor der Aufnahme in die Studie mit PD diagnostiziert worden.

Die Teilnahmeberechtigung erforderte eine frühe Erkrankung gemäß dem Hoehn und Yahr-Klassifizierungssystem (Stadium unter 3), Dopamin-Transporter-Hirnscans, die eine Denervierung der dopaminergen nigrostriatalen Bahnen bestätigten, sowie eine stabile dopaminerge Behandlung zum Zeitpunkt der Aufnahme.

Die Teilnehmer wurden randomisiert, um 500 mg Nikotinamid-Ribosid zweimal täglich oder Placebo für 52 Wochen zu erhalten. Das primäre Ergebnis war die Veränderung des Gesamtwerts der Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS Teile I-III). Die Skala reicht von 0 bis 236, wobei höhere Werte eine schwerere Erkrankung anzeigen.

Klinische Schwellenwerte für bedeutende Verbesserungen oder Verschlechterungen liegen bei 6.7 bzw. 5.2 Punkten.

Die Studie untersuchte auch fünf wesentliche sekundäre Ergebnisse: die Teile I-III der MDS-UPDRS, die bildgebende Untersuchung des Dopamintransporters und die Punktzahl der Non-Motor Symptoms Scale (NMSS), wobei höhere Werte mehr Symptome anzeigen.

Die Teilnehmer waren im Durchschnitt 65.6 Jahre alt, und 34% waren Frauen. Norwegische Forschungsorganisationen finanzierten die Studie, und ChromaDex, ein Unternehmen der Niagen Bioscience, lieferte das Prüfmedikament. Einige Forscher gaben Patente bekannt, die mit der Behandlung von Parkinson mit Nikotinamid-Ribosid verbunden sind und an Niagen Bioscience lizenziert wurden.

Erhöhung des MDS-UPDRS-Werts

Beide Gruppen zeigten in den ersten 13 Wochen eine bescheidene Verbesserung, wobei die Placebo-Gruppe größere Verbesserungen aufwies. Nach diesem Punkt stiegen die Werte in der Nikotinamid-Ribosid-Gruppe weiter an, während die Werte in der Placebo-Gruppe bis zur 26. Woche abnahmen und dann wieder stiegen.

Die Verlaufskurven der Gruppen divergenzierten nach den ersten drei Monaten der Intervention.

Nach 52 Wochen stieg der modellgeschätzte mittlere Gesamtwert um 2.45 Punkte mit Nikotinamid-Ribosid, im Vergleich zu einem Rückgang von 0.27 Punkten mit Placebo. Der angepasste mittlere Unterschied betrug 2.72 Punkte zugunsten des Placebos und erreichte statistische Signifikanz.

Medikamentenanpassungen vor der Aufnahme könnten ebenfalls teilweise die frühe Verbesserung in der Placebo-Gruppe erklären, aber die Analysen, die die dopaminerge Behandlung berücksichtigten, stimmten mit den Hauptbefunden überein.

Empfindlichkeitsanalysen unterstützten diese Ergebnisse. Ein explorativer Maßstab für die gesundheitsbezogene Lebensqualität favorisierte ebenfalls Placebo, jedoch wurde diese Analyse nicht für multiple Vergleiche angepasst.

Schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 8.3% der Teilnehmer, die Nikotinamid-Ribosid erhielten, und 14.1% der Teilnehmer, die Placebo erhielten, auf. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant, und die Gesamtzahlen der unerwünschten Ereignisse waren zwischen den Gruppen ähnlich.

Explorative Analysen zeigten deutlich erhöhte totale Blut-NAD-Werte in der Nikotinamid-Ribosid-Gruppe, wobei der mittlere Unterschied zwischen den Gruppen 30 μM betrug. Das NAD+/NADH-Verhältnis und die meisten gemessenen NAD-Stoffwechselzwischenprodukte und Abbauprodukte stiegen ebenfalls signifikant an. Bei den Teilnehmern, die eine Gehirnspektroskopie durchführten, zeigten die Gruppen nach 52 Wochen keinen statistisch signifikanten Unterschied in den Änderungen des Verhältnisses von zerebralem NAD zu ATP, einem Molekül, das an der zellulären Energieproduktion beteiligt ist.

Vergleich mit früheren Studien

Die Ergebnisse unterscheiden sich von den frühen, explorativen klinischen Signalen, die in kürzeren Studien berichtet wurden. Die Autoren vermuten, dass eine nachhaltige NAD-Erhöhung biologische Prozesse bei PD nachteilig beeinflussen könnte, obwohl die verantwortlichen Mechanismen unerklärt bleiben.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass Nikotinamid-Ribosid und die dopaminerge Therapie bei PD interagieren und die Symptome verschlechtern könnten. Die Bindung des Dopamintransporters nahm in beiden Gruppen ab, aber der Unterschied zwischen ihnen war nicht signifikant. Die Autoren stellten fest, dass dieses Ergebnis mit einer Medikamenteninteraktion übereinstimmte, zusammen mit präklinischen Beweisen, die darauf hindeuten, dass Nikotinamid-Ribosid den Dopaminstoffwechsel beeinflussen könnte.

Die größere Belastung mit nichtmotorischen Symptomen relativ zu Placebo spricht gegen eine rein dopaminerge Erklärung, identifiziert jedoch keine Ursache. Forscher haben noch nicht festgestellt, warum diese Unterschiede auftraten.

Limitierungen

Die Studie hat mehrere Einschränkungen. Subtile Veränderungen der motorischen Symptome könnten bei Patienten, die Medikamente einnehmen, übersehen werden, was die Fähigkeit verringert, kleine Unterschiede in der Behandlung festzustellen. Das Fehlen einer Washout-Phase schränkt die Möglichkeit ein, symptomatische Wirkungen von Veränderungen im Krankheitsverlauf zu unterscheiden.

Die verwendete bildgebende Untersuchung des Gehirns ist nicht empfindlich genug, um kleine Veränderungen über ein Jahr hinweg festzustellen, und die Ergebnisse schließen bescheidene Veränderungen in der dopaminergen Neurodegeneration nicht aus.

Fazit

Die Ergebnisse zeigen, dass in dieser Kohorte mit PD die Behandlung mit Nikotinamid-Ribosid über 52 Wochen mit moderat schlechteren Ergebnissen im Vergleich zu Placebo verbunden war, ohne dass Anzeichen für einen klinischen Nutzen vorlagen. Der statistisch signifikante Unterschied blieb unter dem klinisch relevanten Schwellenwert für eine Verschlechterung.

„Diese Ergebnisse unterstützen Nikotinamid-Ribosid nicht als krankheitsmodifizierende Behandlung für Parkinson-Krankheit.“ Die Autoren schlossen auch, dass die Ergebnisse seine Verwendung als symptomatische Behandlung für Parkinson-Krankheit in der getesteten Dosis und Dauer nicht unterstützen. Da diese Verbindung rezeptfrei verkauft und weit verbreitet als Ergänzung verwendet wird, sind die Ergebnisse klinisch relevant, während weitere Studien zur NAD-Ergänzung fortgesetzt werden.

Quellen:

Journal reference: