Forscher stellen das traditionelle Verständnis in Frage, wie Histon-Deacetylase-Inhibitoren wirken.

Neue Erkenntnisse zur Wirkungsweise von Krebsmedikamenten

Forscher am Baylor College of Medicine und an kooperierenden Institutionen stellen das traditionelle Verständnis in Frage, wie Krebsmedikamente funktionieren, die als Histon-Deacetylase (HDAC) Inhibitoren bekannt sind. Seit Jahrzehnten glaubten Wissenschaftler, dass diese Medikamente die HDAC-Enzyme blockieren, die die Krebsentwicklung vorantreiben, indem sie beeinflussen, wie Gene aktiviert oder deaktiviert werden.

Die aktuelle Studie legt nahe, dass HDAC-Inhibitoren nicht nur auf die Hemmung von HDAC angewiesen sind, sondern auch andere Wege beeinflussen können. Die Studie, veröffentlicht in Signal Transduction and Targeted Therapy, hebt die Bedeutung hervor, echte molekulare Ziele von HDAC-Inhibitoren zu identifizieren, um die Krebsbehandlung zu verbessern.

Die DNA in Zellen ist um Proteine gewickelt, die Histone genannt werden. Chemische Veränderungen an Histonen, wie das Hinzufügen oder Entfernen von Acetylgruppen, bestimmen vermutlich, welche Gene aktiv sind.

Dr. Zheng Sun, korrespondierender Autor, außerordentlicher Professor für Medizin – Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel, und Mitglied des Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center am Baylor

HDACs entfernen Acetylgruppen von Histonen. Die vorherrschende Ansicht war, dass eine Erhöhung der Histon- Acetylierung durch HDAC-Inhibitoren nützliche Veränderungen im Genexpressionsmuster fördert, die das Wachstum von Krebs verlangsamen oder sogar zu dessen Tod führen können.

„Dennoch unterstützen einige Ergebnisse diese Idee nicht,“ sagte Sun. „In einigen Kontexten fördern HDACs nicht Krebs, sondern wirken stattdessen als Tumorsuppressoren. Manchmal können HDAC-Inhibitoren die Histonacetylierung erhöhen, haben jedoch nur moderate Auswirkungen auf die Genexpression.“

In der aktuellen Studie wendeten Sun und seine Kollegen mehrere unvoreingenommene Ansätze an, um zunächst die Beziehung zwischen HDACs und verschiedenen Krebsarten sowie die Rolle von HDACs in der Anti-Krebs-Aktivität der HDAC-Inhibitoren zu untersuchen. Sie führten diese Studien an verschiedenen soliden Tumormodellen durch, in denen HDAC-Inhibitoren klinisch getestet werden.

„Unsere unvoreingenommenen bioinformatischen Analysen zeigten, dass HDACs nicht immer mit dem Wachstum von Krebs in Verbindung stehen – verschiedene Arten von HDACs oder deren Mengen korrelieren nicht konsequent mit den meisten Krebsarten oder dem Überleben der Patienten,“ sagte die Erstautorin Dr. Chaitra Rai, Postdoktorandin im Sun-Labor. „Wir fanden auch heraus, dass die Anti-Krebs-Wirkungen des HDAC-Inhibitors FK228 unabhängig von seiner Fähigkeit waren, HDACs in einem Mausmodell zu hemmen. Bei HDAC-Inhibitoren, die eine Familie von HDACs blockieren, schlossen wir ihre Fähigkeit zur Hemmung der Enzyme aus, dennoch behielten die Inhibitoren die meisten ihrer Anti-Krebs-Wirkungen in einem Mausmodell.“

Deshalb, obwohl einige HDAC-Inhibitoren in bestimmten Kontexten über HDACs wirken können, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass dieser Mechanismus nicht so universell ist, wie zuvor angenommen. „Wir schlagen vor, dass HDAC-Inhibitoren auch mit anderen Proteinen interferieren können und dass die Zielgerichtetheit solcher Proteine Krebs unterdrücken kann,“ sagte Sun. „Die Identifizierung anderer molekularer Ziele von HDAC-Inhibitoren ist ein wichtiger Schritt zur Verbesserung der Krebsbehandlung.“

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