GLP-1RA steht im Zusammenhang mit einem niedrigeren Risiko für Amputationen bei Diabetes mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAD).

Die größte bisherige Meta-Analyse deutet darauf hin, dass GLP-1-Agonisten das Risiko schwerwiegender Komplikationen an den Gliedmaßen bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und peripherer Arterienerkrankung verringern können, obwohl die Forscher betonen, dass randomisierte Studien noch erforderlich sind, um eine direkte Schutzwirkung zu bestätigen.

Studie: Glucagonartige Peptid-1-Rezeptor-Agonisten und große Gliedmaßenereignisse bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und peripherer Arterienerkrankung: eine systematische Übersicht und Meta-Analyse von RCTs und Kohortenstudien. Bildnachweis: Love Employee/Shutterstock.com

Eine systematische Übersicht und Meta-Analyse, veröffentlicht in der Zeitschrift Kardiovaskuläre Diabetologie, hat ergeben, dass die Verwendung von glucagonartigen Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1RAs) mit einem signifikant niedrigeren Risiko schwerwiegender Gliedmaßenereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und peripherer Arterienerkrankung (PAD) assoziiert war.

Warum erhöht Diabetes das Risiko für periphere Arterienkomplikationen?

Periphere Arterienerkrankung (PAD) ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch eine abnormale Verengung und Blockierung von Blutgefäßen gekennzeichnet ist. Sie ist mit einem erhöhten Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle und kardiovaskuläre Erkrankungen, die zu einem frühen Tod führen können, verbunden. Diese Erkrankung betrifft weltweit etwa 236 Millionen Menschen.

Die Häufigkeit von PAD ist besonders hoch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, was bedeutet, dass diese Patienten fünfmal häufiger eine Amputation durchmachen und doppelt so wahrscheinlich sterben, oft in jüngerem Alter als Menschen ohne Diabetes.

Angesichts der erheblichen negativen Auswirkungen von PAD bei Diabetikern haben internationale klinische Leitlinien empfohlen, glucagonartige Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1RAs) und Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT-2-Inhibitoren) bei Personen mit Typ-2-Diabetes und PAD zu verwenden, um das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse zu verringern.

Diese systematische Übersicht und Meta-Analyse der aktuellen Daten hatte zum Ziel, den Einfluss von GLP-1RAs auf schwerwiegende Gliedmaßenereignisse bei Personen mit Typ-2-Diabetes und PAD zu bewerten. Insgesamt wurden zwei randomisierte klinische Studien und zehn Kohortenstudien mit 418.282 Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes und PAD in die endgültige Analyse einbezogen.

GLP-1RAs verbinden sich mit weniger schwerwiegenden Gliedmaßenereignissen

Die Meta-Analyse von 12 Studien ergab, dass die Anwendung von GLP-1RAs mit einem um 27% niedrigeren Risiko für schwerwiegende Gliedmaßenereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und PAD im Vergleich zu Placebo, anderen blutzuckersenkenden Therapien (einschließlich SGLT-2-Inhibitoren und DPP-4-Inhibitoren) oder der Nichtanwendung von GLP-1RAs assoziiert war. Die Analyse verknüpfte die Anwendung von GLP-1RAs auch mit einem geringeren Risiko für Amputation der unteren Extremitäten, Revaskularisation, Gangrän, schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und Gesamtsterblichkeit.

Allerdings wurde die Gesamtreduzierung der schwerwiegenden Gliedmaßenereignisse hauptsächlich durch Beobachtungs-Kohortenstudien bestimmt. Als die beiden randomisierten klinischen Studien separat analysiert wurden, war die Reduzierung nicht statistisch signifikant, was auf die begrenzte Anzahl von Studien und breitere Konfidenzintervalle hinweist.

Verstärkende Beweise für Ergebnisse an den unteren Gliedmaßen

Diese systematische Übersicht und Meta-Analyse zufallsbasierter klinischer Studien und Kohortenstudien fand heraus, dass die Anwendung von GLP-1RAs mit einem signifikant niedrigeren Risiko für schwerwiegende Gliedmaßenereignisse bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und PAD assoziiert war.

Im Vergleich zu früheren Reviews, die in den letzten zwei Jahren veröffentlicht wurden, konzentrierte sich diese Analyse speziell auf Studien mit Patienten, die bereits zu Beginn der Studie sowohl an Typ-2-Diabetes als auch an PAD litten. Darüber hinaus wurde eine erhebliche Menge an Beobachtungsdaten einbezogen, was diese Meta-Analyse zur größten ihrer Art macht, die den Zusammenhang zwischen GLP-1RAs und Ergebnissen der unteren Extremitäten in dieser Population untersucht.

Was die Ergebnisse für die Behandlung bedeuten

Aktuelle klinische Leitlinien empfehlen sowohl GLP-1RAs als auch SGLT-2-Inhibitoren für Menschen mit Typ-2-Diabetes, die an etablierten oder hochriskanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich PAD, leiden. Neben der Verringerung des kardiovaskulären Risikos sollte eine ideale Therapie für PAD auch die Symptome verbessern und gleichzeitig kardiometabolische Risikofaktoren wie Hyperglykämie, Bluthochdruck und Dyslipidämie kontrollieren.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass GLP-1RAs helfen können, mehrere dieser Behandlungsziele zu erreichen. Randomisierte Studien haben gezeigt, dass Liraglutid und Semaglutid die Gehstrecke bei Menschen mit PAD verbessern können, während Beobachtungsstudien Semaglutid und Tirzepatid mit einem geringeren Risiko für Amputationen, Revaskularisationen der unteren Extremitäten und Mortalität in Verbindung bringen. Die Forscher warnen jedoch, dass es nicht genügend Daten gibt, um die Wirksamkeit einzelner GLP-1RAs zuverlässig zu vergleichen, und die aktuelle Analyse hat nicht etabliert, dass GLP-1RAs allgemein überlegen zu SGLT-2-Inhibitoren sind.

Wie GLP-1RAs die Gliedmaßen schützen können

Obwohl die biologischen Mechanismen noch nicht vollständig verstanden sind, deutet evidence darauf hin, dass GLP-1RAs die Gefäßfunktion verbessern können, indem sie Entzündungen verringern, die Immunaktivierung unterdrücken, die Endothel-Funktion verbessern und vaskuläre regenerativ unterstützende Zellen beeinflussen.

Diese Annahme wird durch eine 18-monatige Nachuntersuchung der STARDUST-Studie gestützt, die ergab, dass Liraglutid Marker, die mit der Angiogenese verbunden sind, einschließlich des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors und zirkulierender endothelialer Vorläuferzellen, verbesserte und entzündliche Marker wie C-reaktives Protein und Interleukin-6 reduzierte. Eine verbesserte Blutzuckerkontrolle könnte einen weiteren Weg bieten, auf dem GLP-1RAs das Risiko nachteiliger Ergebnisse an den unteren Extremitäten reduzieren.

Wichtige Studien zu Ergebnissen an den Gliedmaßen weiterhin notwendig

Trotz dieser ermutigenden Ergebnisse betonen die Autoren, dass die meisten verfügbaren Beweise aus Beobachtungsstudien stammen, was die Möglichkeit einschränkt, definitive Schlussfolgerungen zu ziehen. Die Hauptanalyse zeigte auch eine erhebliche statistische Heterogenität, teilweise aufgrund unterschiedlicher Definitionen von schwerwiegenden Gliedmaßenereignissen in den eingeschlossenen Studien.

Die Beobachtungs-Kohortenstudien stützten sich auf Gesundheitsakten, was zu Verwirrung durch rückblickende Fehler, falsche Diagnosen und unzureichende Erfassung von Ergebnissen führen kann. Darüber hinaus verhinderten unzureichende Daten direkte Vergleiche zwischen einzelnen GLP-1RAs, und die relativ kurze Nachuntersuchung in mehreren Studien erfasste möglicherweise nicht den vollständigen Verlauf von Gliedmaßenkomplikationen.

Die Meta-Regressionsanalyse deutete darauf hin, dass die scheinbar schützende Assoziation von GLP-1RAs relativ früh in der Behandlung auftreten kann, was mit randomisierten Studien übereinstimmt, die Verbesserungen der Gehfähigkeit nach einer kurzfristigen Therapie berichteten. Die Analyse kann jedoch nicht genau bestimmen, wann eine schützende Wirkung beginnt, oder eine Kausalität herstellen. Die Autoren schließen, dass gezielte randomisierte Studien mit standardisierten, gliedmaßenspezifischen Ergebnissen erforderlich sind, um zu bestätigen, ob GLP-1RAs das Risiko von Gliedmaßenkomplikationen bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und PAD direkt reduzieren.

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Quellen: