Die Nanyang Technological University (NTU Singapore) arbeitet mit der Southern University of Science and Technology (SUSTech) in China und dem schwedischen Biotechnologieunternehmen Lipigon Pharmaceuticals AB zusammen, um eine neue inhalierbare Behandlung zu entwickeln, die darauf abzielt, Patienten dabei zu helfen, sich schneller von schweren Lungeninfektionen zu erholen.
Die Behandlung soll übermäßige Entzündungen in den Lungen reduzieren, die auch nach dem Abklingen von Viren oder Bakterien im Körper weiter bestehen können.
Infektionen wie saisonale Grippe, Covid-19, das schwere akute Atemwegssyndrom (SARS), die Vogelgrippe und Pneumonie aktivieren das Immunsystem des Körpers, um eindringende Krankheitserreger abzuwehren. Bei einigen Patienten wird diese Immunantwort jedoch übermäßig stark.
Wenn dies geschieht, entzünden sich die Lungen und Flüssigkeit kann aus kleinen Blutgefäßen in die Lungenbläschen austreten und diese überfluten. Dadurch wird das Atmen extrem schwierig und die Menge an Sauerstoff, die ins Blut gelangt, wird reduziert. Der Schaden kann auch Tage oder sogar Wochen nach dem Abklingen der Infektion weiter bestehen und dazu führen, dass der Patient Atemnot verspürt.
In schweren Fällen entwickeln Patienten ein akutes Atemnotsyndrom, eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch weit verbreitete Lungenentzündungen und Flüssigkeitsansammlungen gekennzeichnet ist.
Um diesem Problem zu begegnen, zielt die neue Therapie auf ein Protein namens Angiopoietin-ähnliches Protein 4 (ANGPTL4), welches während entzündlicher Stressreaktionen in den Lungen erhöht ist. Hohe ANGPTL4-Werte stehen im Zusammenhang mit erhöhter Gefäßpermeabilität und Fibrose im verletzten Lungengewebe.
Im Gegensatz zu herkömmlichen Medikamenten, die als Tablette oder Spritze eingenommen werden, wird die Behandlung direkt durch Inhalation in die Lungen abgegeben, ähnlich wie Asthma-Medikamente. Dies ermöglicht es, direkt dort zu wirken, wo es am meisten benötigt wird, und gleichzeitig die Auswirkungen auf den Rest des Körpers zu minimieren.
In präklinischen Studien, die gemeinsam von NTU Singapore und SUSTech durchgeführt wurden, reduzierte die inhalierbare Behandlung die Lungenentzündungen und die Ansammlung von Flüssigkeit in Modellen für bakterielle Pneumonie und virale Influenza.
In Experimenten wurde auch die Lungenverhärtung in einem Modell der pulmonalen Fibrose, einer chronischen Erkrankung, die die Lungen versteift, verringert und die Atmung verbessert.
Der stellvertretende Professor Li Liang von SUSTech, Mitbegründer der Studie, erklärte: „Schwere Lungeninfektionen führen häufig zu Lungenschäden, die durch übermäßige entzündliche Reaktionen des Wirts verursacht werden“.
„Unser Ansatz konzentriert sich auf die genaue Modulation eines definierten molekularen Ziels, um die Integrität der Lunge zu bewahren und gleichzeitig die wesentliche Immunabwehr aufrechtzuerhalten. Nach soliden präklinischen Validierungen in Modellen von Infektionen und Fibrose schreitet das Programm in die Evaluierung an nichtmenschlichen Primaten und in die Entwicklung, die eine Genehmigung für neue Arzneimittel (IND) ermöglichen soll, als nächste Phase der klinischen Umsetzung voran“, sagte Prof. Li, ein Experte für menschliche Organoide und Atemwegserkrankungen.
Der Mitbegründer der Studie, NTU Associate Professor Andrew Tan, Lehrstuhlinhaber für metabolische Störungen an der Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine), sagte, dass die Forschung fast ein Jahrzehnt in Anspruch nahm und einen wichtigen Schritt in Richtung gezielterer Behandlung von Lungenschäden markiert.
„Dieses langfristige Forschungsprogramm legt den Grundstein für RNA-basierte Behandlungen von Lungenerkrankungen und unterstützt Singapurs Bemühungen, seine Fähigkeiten in der RNA-Medizin zu stärken“, sagte Assistenzprofessor Tan, der auch stellvertretender Dekan (Innovation und Unternehmertum) an der LKCMedicine ist. „Indem wir ein Lungenspezifisches Ziel identifizieren und validieren, das durch Inhalation behandelt werden kann, helfen wir dabei, Singapur im aufstrebenden Bereich der RNA-Therapien für Atemwegserkrankungen zu positionieren.“
Globale und lokale Belastung durch Lungeninfektionen
Schwere Lungeninfektionen stellen eine große gesundheitliche Herausforderung für die globale Gemeinschaft dar. Die saisonale Influenza allein betrifft jedes Jahr bis zu eine Milliarde Menschen, wobei 3 Millionen bis 5 Millionen ernsthafte Erkrankungen entwickeln und schätzungsweise 290.000 bis 650.000 Menschen jährlich an Atemwegskomplikationen sterben.
Zusätzlich sind Pneumonien und andere untere Atemwegserkrankungen weltweit führende Todesursachen, die jährlich Millionen von Leben fordern und hohe Anforderungen an die Gesundheitssysteme stellen.
In Singapur gehört Pneumonie zu den häufigsten Todesursachen und macht einen erheblichen Anteil an den Todesfällen in den letzten Jahren aus, nur übertroffen von Krebs.
Jährlich werden mehr als 10.000 Menschen mit Pneumonie ins Krankenhaus eingeliefert, was es zu einer der Hauptursachen für Hospitalisierungen macht.
Vor der Covid-19-Pandemie wurden in China lower respiratory infections, einschließlich Pneumonie und mit Influenza verbundenen Komplikationen, auf 190.000 bis 220.000 Todesfälle jährlich geschätzt.
In Schweden machen Pneumonien und andere untere Atemwegserkrankungen etwa 2.000 bis 3.000 Todesfälle jährlich aus, während die saisonale Influenza schätzungsweise 300 bis 1.000 zusätzliche Todesfälle verursacht, hauptsächlich bei älteren Menschen.
Obwohl die Sterblichkeit in den letzten zwei Jahrzehnten aufgrund des verbesserten Zugangs zur Gesundheitsversorgung gesunken ist, bleibt die absolute Belastung hoch, insbesondere angesichts der alternden Bevölkerung in allen drei Ländern.
Professor David Lye, Senior Consultant am National Centre for Infectious Diseases und klinischer Co-Direktor des Programms für Atemwegserkrankungen und Infektionskrankheiten an der Lee Kong Chian School of Medicine, äußerte sich unabhängig dazu: „Während Kortikosteroide bei schwerer COVID-19-Pneumonie wirksam zur Verringerung der Sterblichkeit sind, sind die Beweise für Kortikosteroide bei bakterieller Pneumonie und Influenza weniger überzeugend. Obwohl die Ergebnisse der aktuellen Arbeiten präklinisch sind, ist jede neue, klinisch erprobte Therapie, die die Lungenentzündung, die durch die Immunreaktion des Patienten auf den infektiösen Erreger verursacht wird, verringert, eine positive Entwicklung zur Verbesserung der Überlebenschancen bei schwerer Pneumonie.“
Dr. Li Guobao, Leiter der Abteilung für Atemwegserkrankungen III am Shenzhen Third People’s Hospital, kommentierte unabhängig: „Die inhalierbare Therapie könnte eine zielgerichtete und Patientenfreundliche Behandlungsoption bieten“.
„Die ANGPTL4-Antisense-Therapie wird durch Inhalation verabreicht, wodurch sie direkt in der Lunge wirkt und die Exposition gegenüber dem Rest des Körpers minimiert. Dies unterstützt ein gutes Sicherheitsprofil mit weniger Nebenwirkungen“, sagte er. „Die Therapie ist nicht invasiv und einfach in der Anwendung, was die Compliance der Patienten verbessern kann. Die Therapie verringert Entzündungen, repariert die Lungenbarriere und begrenzt Narbenbildung, sodass sie eine sicherere und erträglichere Option für Erkrankungen wie akute Lungenschädigung, schwere Pneumonie und pulmonale Fibrose bietet.“
Forschungsstudie mit Verbindung von Lipigon durchgeführt
Die Lipigon Pharmaceuticals AB stellte die im Studium verwendete Verbindung zur Verfügung und arbeitet mit NTU und SUSTech an der translationalen Entwicklung, die den Weg für zukünftige therapeutische Maßnahmen erleichtern wird.
Wir sind ermutigt von diesen neuen präklinischen Daten, die die wachsende Zahl an Beweisen unterstützen, die das Potenzial RNA-basierter Therapien zur Erhaltung von Lungengewebe im Kontext schwerer Lungenerkrankungen untermauern. Schwere Lungenerkrankungen stellen einen erheblichen und weitgehend unerfüllten globalen medizinischen Bedarf dar, und es ist unser oberstes Ziel, innovative Behandlungen zu entwickeln, die einen bedeutenden Unterschied für Patienten mit diesen lebensverändernden Zuständen machen können. Diese Ergebnisse stärken unser Vertrauen in die biologische Grundlage dieses Ansatzes und unterstützen unser Bestreben, diese RNA-Therapie in die klinische Bewertung vorzuschreiten.“
Johan Liwing, CEO von Lipigon Pharmaceuticals AB
Frühe Sicherheitsstudien zeigten, dass die Behandlung bei inhalativer Verabreichung weitgehend in der Lunge blieb, mit minimaler Verteilung an andere Organe. Dieser lokal begrenzte Ansatz könnte höhere Konzentrationen am Verletzungsort ermöglichen und gleichzeitig potenzielle Nebenwirkungen im restlichen Körper begrenzen.
Unterstützt durch die Innovation und Unternehmertum-Initiative von NTU wurde ein gemeinsames Patent von den Partnern eingereicht, das die inhalierbare therapeutische Plattform abdeckt. Sie führen nun weitere Studien durch, um die regulatorischen Anforderungen und zukünftige klinische Studien zu unterstützen.
Wenn die Therapie erfolgreich weiterentwickelt und genehmigt wird, könnte sie eine neue Behandlungsoption bieten, um Lungenschäden zu begrenzen und langfristige Komplikationen bei Patienten, die sich von schweren Atemwegserkrankungen erholen, zu reduzieren.
Quellen: