Semaglutid reduziert schwere Herzereignisse, aber Forscher können immer noch nicht vollständig erklären, warum.

Eine detaillierte Analyse der SELECT-Studie untersuchte, inwieweit die Reduktion schwerer Herzereignisse auf Veränderungen von Gewicht, Entzündungen, Blutzucker und anderen kardiovaskulären Risikofaktoren zurückzuführen ist.

Möchten Sie später lesen? Laden Sie Ihre saubere, werbefreie, druckfreundliche PDF-Kopie herunter, indem Sie hier klicken.

In einer aktuellen Studie, die im European Heart Journal veröffentlicht wurde, untersuchten Forscher, welche gemessenen kardiovaskulären Risikofaktoren dazu beitragen könnten, die kardioprotektiven Effekte von Semaglutid zu erklären.

Die Studie umfasste eine vorher festgelegte Mediationsanalyse der wegweisenden SELECT-Studie, die 17.604 Erwachsene mit Übergewicht oder Fettleibigkeit und bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) ohne Diabetes bewertete. Ihr Hauptziel war es zu schätzen, wie viel der Nutzen des Medikaments durch Verbesserungen bei herkömmlichen Risikofaktoren erklärt werden könnte.

Die ursprüngliche SELECT-Studie hatte zuvor gezeigt, dass wöchentliches Semaglutid (Zieldosis von 2,4 Milligramm [mg]) die Inzidenz schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) im Vergleich zu Placebo um 20% signifikant reduzierte.

Im multivariablen Modell erzielten konventionelle Risikofaktoren wie Körpergewicht, Blutdruck, Cholesterin und Blutzucker eine gemeinsame Mediationspunktzahl von 31,4%. Basierend auf dieser Schätzung könnte etwa 68,6% des Behandlungseffekts nicht durch die einbezogenen Maße erklärt werden, obwohl die statistische Unsicherheit zu groß war, um diesen Anteil als genau zu betrachten.

Die Studie stellte nicht fest, welche zusätzlichen Mechanismen den verbleibenden Effekt ausmachten, aber die Ergebnisse legen nahe, dass andere unidentifizierte Wege zur kardiovaskulären Schutzwirkung von Semaglutid beitragen könnten. Vorgeschlagene Möglichkeiten umfassen vaskuläre und entzündungshemmende Effekte, was die Autoren als spekulativ beschreiben.

Hintergrund

Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) bleiben eine wichtige Ursache für globale Morbidität und Mortalität.

Fettleibigkeit, häufig definiert bei Erwachsenen als Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30 kg/m², ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden, einschließlich atherosklerotischer Erkrankungen und Schlaganfällen. Übergewicht ist ein wichtiger veränderbarer Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen.

Die Entwicklung und Einführung von GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 RAs) haben die pharmakologischen Optionen zur Gewichtsreduktion erweitert, wobei diese Medikamente in klinischen Studien zu erheblichen Gewichtsverlusten führten.

GLP-1 RAs haben bereits erhebliche klinische Wirksamkeit gezeigt, indem sie Menschen mit Übergewicht oder Fettleibigkeit helfen, während der Behandlung nachhaltige Gewichtsreduktionen zu erreichen, während kardiovaskuläre Ergebnisstudien auch Vorteile über den reinen Gewichtsverlust hinaus berichteten.

Zum Beispiel demonstrierte die primäre SELECT-Studie, dass einmal wöchentlich subkutanes Semaglutid (ein zugelassener GLP-1 RA) die Inzidenz von MACE (definiert als „kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall“) von 8,0 % (Placebo) auf 6,5 % mit Semaglutid senkte.

Die ursprünglichen Ergebnisse der SELECT-Studie haben nicht festgestellt, wie viel von diesem kardiovaskulären Nutzen durch Gewichtsverlust oder Veränderungen anderer gemessener Risikofaktoren erklärt werden könnte oder ob zusätzliche Wege dazu beitrugen.

Über die Studie

Die vorliegende Studie zielte darauf ab, diese Wissenslücke zu schließen und zukünftige kardiovaskuläre Interventionen zu informieren, indem ein kontrafaktisches Mediationsmodell angewendet wurde, eine statistische Methode, die schätzt, wie viel eines Behandlungseffekts durch Veränderungen in bestimmten gemessenen Faktoren erklärt wird, auf den SELECT-Kohortendatensatz.

Die Studienprobe umfasste 17.604 Teilnehmer im Alter von 45 Jahren oder älter mit einem BMI ≥ 27 kg/m² und klinisch validierten vorbestehenden CVD. Teilnehmer mit Diabetes wurden von den Analysen ausgeschlossen, und die einbezogenen Teilnehmer wurden im Durchschnitt 39,8 Monate verfolgt.

Die Analyse der Studie bewertete 12 potenzielle Mediatoren, wobei wiederholte Messungen über mindestens 24 Monate und eine Mediationsschätzung nach 36 Monaten verwendet wurden. Die Maßnahmen umfassten Körpergewicht, Taillenumfang, hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP), glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c), Blutdruck (SBP/DBP), Lipidfraktionen (HDL, LDL, Triglyceride), geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und das Verhältnis von Urinalbumin zu Kreatinin (UACR).

Die statistischen Analysen der Studie bestanden hauptsächlich aus Mediationsanalysen, die mit der Vansteelandt-Methode zur wiederholten Regression quantifiziert wurden, um einzelne und multivariable Mediationsanalysen sowie zeitabhängige Cox-proportionale Hazardmodelle zu bewerten.

Studienergebnisse

Die Zuteilung zu Semaglutid (wöchentliche Zieldosis von 2,4 Milligramm [mg]) war mit signifikanten Verbesserungen bei allen 12 potenziellen Maßen verbunden.

Die einzelnen kontrafaktischen Modelle produzierten die größte geschätzte Mediationswirkung für Veränderungen im Taillenumfang (64,0 %), gefolgt von hsCRP (42,1 %), HbA1c (29,0 %) und Körpergewicht (19,5 %). Allerdings schränkte eine erhebliche statistische Unsicherheit das Vertrauen in die Größe dieser Effekte ein.

Triglyceride (18,6 %), UACR (14,6 %), SBP (14,3 %) und LDL-Cholesterin (10,9 %) führten ebenfalls zu Mediationspunktzahlen. Im multivariablen kontrafaktischen Modell produzierten die ausgewählten Maße eine gemeinsame Mediationsschätzung von 31,4 %. Dies ließ etwa 68,6 % des Behandlungseffekts in der Punkteschätzung unerklärt, obwohl die Unsicherheit um die Analyse eine präzise Trennung zwischen erklärt und unerklärt erschwerte.

Schließlich deuteten Sensitivitätsanalysen darauf hin, dass Schätzungen, die Körpergewicht und Taillenumfang einbezogen, durch unbeabsichtigten Gewichtsverlust im Zusammenhang mit Begleiterkrankungen oder Gebrechlichkeit, insbesondere bei Placebo-Teilnehmern, beeinflusst worden sein könnten. Die Autoren wiesen auch darauf hin, dass mehrere Mediationsschätzungen ungenau waren.

Fazit

Die vorliegende Studie bietet die erste Mediationsanalyse einer kardiovaskulären Ergebnisstudie zu einem GLP-1-Rezeptoragonisten bei Menschen mit bestehendem CVD, jedoch ohne Diabetes zu Beginn der Studie. Die Analyse konnte nicht mit Sicherheit feststellen, ob Veränderungen im Körpergewicht, Taillenumfang oder anderen gemessenen kardiovaskulären Risikofaktoren vollständig für die Reduktion der MACE durch Semaglutid verantwortlich waren.

Diese Ergebnisse lassen die Möglichkeit offen, dass zusätzliche nicht gemessene biologische Wege zur kardiovaskulären Schutzwirkung von Semaglutid beitragen. Mögliche Mechanismen, die von den Autoren diskutiert werden, umfassen Auswirkungen auf Entzündungen, die Biologie von atherosklerotischen Plaques, Steatohepatitis, epikardialem Fett und zirkulierenden Proteinen, aber diese Erklärungen bleiben spekulativ.

Die Studie war durch Unsicherheiten in den Mediationsschätzungen, Annahmen über unbeobachtete Verwirrungen in den Mediationsanalysen, fehlende Mediatorendaten und die Häufigkeit der Messungen eingeschränkt. Die Ergebnisse unterstützen weitere Forschung zu biologischen Wegen, die über die gemessenen Risikofaktoren hinausgehen, um zu klären, wie Semaglutid kardiovaskuläre Ereignisse reduziert.

Quellen: