Studie zeigt, wie SGLT2-Hemmer die Herzfunktion bei Herzinsuffizienz verbessern.

Forschende haben herausgefunden, dass SGLT2-Inhibitoren, eine Medikamentenklasse, die ursprünglich zur Behandlung von Diabetes entwickelt wurde und inzwischen weit verbreitet bei Herzinsuffizienz eingesetzt wird, wirken, indem sie ein wichtiges Enzym aktivieren, das den Herzzellen hilft, Energie effizienter zu produzieren und zu nutzen. Die heute in Science veröffentlichte Studie könnte eine langjährige Wissenslücke über diese Medikamente schließen und den Weg für potenziell neue Behandlungen der Herzinsuffizienz öffnen.

Die Studie, die von Forschern der Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania geleitet wurde, fand heraus, dass SGLT2-Inhibitoren direkt ein Enzym namens PANK1 in Herzzellen aktivieren. Diese Aktivierung steigert die Produktion von Coenzym A (CoA), einem Molekül, das für die Umwandlung von Nährstoffen in Energie unerlässlich ist. Die Forschenden stellten fest, dass eine erhöhte CoA-Produktion die Fähigkeit menschlicher Herzzellen verbesserte, sich zusammenzuziehen und zu entspannen, zwei entscheidende Funktionen, die bei Herzinsuffizienz beeinträchtigt sind.

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Medikamente dem geschwächten Herzen helfen, seine energieproduzierende Fähigkeit wiederherzustellen. Wir haben PANK1 als direkten Angriffspunkt dieser Medikamente identifiziert und herausgefunden, dass die Aktivierung dieses Weges die Funktion der Herzzellen verbessert. Dies könnte viele der bemerkenswerten Vorteile erklären, die Patienten bei der Einnahme dieser Medikamente erleben.“

Zoltan Arany, MD, PhD, senior author, Samuel Bellet Professor für Kardiologie und Vorsitzender der Physiologie an Penn Medicine

Das Herausfinden, warum es funktioniert

Ärzte wussten über Jahre hinweg, dass SGLT2-Inhibitoren die Krankenhausaufenthalte und Sterblichkeitsraten bei Patienten mit Herzinsuffizienz signifikant reduzieren, kämpften jedoch damit, genau zu erklären, warum, da die Medikamente ursprünglich darauf ausgelegt wurden, das SGLT2-Protein in den Nieren anzuvisieren, nicht im Herzen.

Die Forscher verwendeten menschliches Herzgewebe von Transplantatempfängern und -spendern und stellten fest, dass SGLT2-Inhibitoren die Fähigkeit des Herzens erhöhten, mehrere Energiequellen zu nutzen, darunter Zucker, Fette, Aminosäuren und Ketone. Außerdem steigerten die Medikamente die CoA-Spiegel, die eine zentrale Rolle in der zellulären Energieproduktion spielen. Um herauszufinden, wie das geschah, verfolgte das Team den Effekt bis zu PANK1, einem Enzym, das den ersten und wichtigsten Schritt in der CoA-Produktion reguliert. Die Forscher demonstrierten, dass die Medikamente physisch an PANK1 binden und es aktivieren.

„Die Beweise waren besonders überzeugend, als wir feststellten, dass die Aktivierung von PANK1 allein viele der Vorteile der Medikamente nachahmte, während das Blockieren des Weges diese Vorteile weitgehend beseitigte“, sagte Nicholas Forelli, MD, ein Internist in der Arany-Laborgruppe und Mitautor der Studie. „Wir können andere beitragende Mechanismen nicht vollständig ausschließen, aber die Daten unterstützen PANK1 stark als Haupttreiber.“

Die Entdeckung könnte auch erklären, warum SGLT2-Inhibitoren oft bereits wenige Tage nach Beginn der Behandlung den Patienten mit Herzinsuffizienz zugutekommen.

Spannende Möglichkeiten in Aussicht

Trotz jahrelanger Forschung über diese Medikamente war die Rolle von PANK1 unentdeckt geblieben. „Ehrlich gesagt hat niemand daran gedacht, danach zu suchen“, sagte Arany. „Die Forscher wussten, dass diese Medikamente etwas Wichtiges im Herzen bewirken, aber das Ziel, das für diese Effekte verantwortlich war, blieb unklar.“

Die Ergebnisse könnten wichtige Implikationen für die zukünftige Medikamentenentwicklung haben. Während SGLT2-Inhibitoren sehr effektiv sind, können sie Nebenwirkungen wie Harnwegsinfektionen, Dehydration und in seltenen Fällen diabetische Ketoazidose verursachen. „Eine der aufregendsten Möglichkeiten besteht darin, Medikamente zu entwickeln, die direkt PANK1 gezielt ansprechen“, sagte Arany. „Das könnte es uns ermöglichen, die Vorteile für das Herz zu nutzen und möglicherweise einige der Nebenwirkungen zu vermeiden, die mit den derzeitigen Therapien verbunden sind. Daran arbeiten wir derzeit aktiv.“

Die Studie wurde teilweise von den National Institutes of Health (HL152446, K08HL159311, T32HL0078, R01 HL149891, S10-OD018483), dem NIH-Projekt ALS-ENABLE (P30 GM124169), der Johnson Research Foundation, der Sarnoff Foundation, der Leducq Foundation und einem DreamTeam-Stipendium des Penn Cardiovascular Institute und des Frontier-Programms des Children’s Hospital of Philadelphia finanziert.

Quellen: